Расширение горизонтов разработки лекарств: поведение рецепторов в живых клеточных мембранах

Исследовательская группа из Университета Киото и Университета Нью-Мексико впервые сняла видеоролики с изображением отдельных молекул в живых клеточных мембранах, что прояснило многолетнюю загадку о поведении рецепторных молекул. Результаты, опубликованные в Journal of Cell Biology, открывают новые возможности для разработки лекарств.

Работа сосредоточена на рецепторах, сопряжённых с G-белком (GPCRs). Эти молекулы в клеточных мембранах представляют собой крупнейшее суперсемейство в геноме человека. Несмотря на то, что на них нацелена примерно половина современных разработок лекарств из-за их ключевой роли в передаче сигналов, до сих пор было плохо понятно, как именно GPCRs передают сигналы из внешней среды внутрь клетки.

Более 15 лет дискуссия о механизмах передачи сигналов GPCRs вращалась вокруг вопроса, работают ли эти молекулы поодиночке (мономеры) или парами (димеры). Используя формил-пептидные рецепторы (FPRs) в качестве модели GPCR, исследователи обнаружили, что обе точки зрения частично верны.

«Разработав метод суперколичественной визуализации отдельных молекул, при котором молекулы GPCR исследуются по одной в живых клеточных мембранах, мы теперь можем буквально "видеть", как каждая отдельная молекула FPR движется в мембране, бесконечно переходя из мономеров в димеры с разными партнёрами, завершая каждый цикл за четверть секунды», — пояснил Ринши Касай, ведущий автор статьи из Института iCeMS Университета Киото.

По словам профессора iCeMS Акихиро Кусуми, команда получила параметр — константу диссоциации. Она позволит предсказывать количество мономеров и димеров, если известно общее число GPCRs в клетке. Эта способность будет важна для понимания передачи сигналов GPCRs и дефектов, ведущих к заболеваниям — от неврологических до иммунных. Последствия для дизайна лекарств, блокирующих усиление сигнала при взаимопревращении мономеров и димеров, крайне важны.

Исследователи, частично финансируемые JST и MEXT, ожидают, что их открытие окажет широкое влияние на дальнейшее изучение передачи сигналов в клеточной мембране, а также на концептуальное и методологическое развитие в области разработки лекарств.