Исследование механизмов контроля начала жизни через ремоделирование материнской мРНК с участием поли(А)-хвоста

Развитие человека начинается с оплодотворения полностью созревшей яйцеклетки (ооцита). Процессы созревания ооцита, оплодотворения и раннего эмбрионального развития до зиготической активации происходят в отсутствие новой транскрипции с генома. Таким образом, переход от ооцита к эмбриону до активации зиготического генома в значительной степени контролируется посттранскрипционной регуляцией материнской мРНК, запасенной в зрелом ооците. Однако механизмы этой регуляции оставались неясными.

Исследователи под руководством профессора Лу Фалуна из Института генетики и биологии развития (IGDB) Китайской академии наук (CAS) совместно с коллабораторами использовали методы поли(А)-инклюзивного секвенирования изоформ РНК (PAIso-seq и PIso-seq2) для комплексного профилирования полноразмерного транскриптома, включающего поли(А)-хвосты, в человеческих ооцитах и эмбрионах.

Исследование опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Ученые обнаружили масштабное ремоделирование материнской мРНК, опосредованное поли(А)-хвостом, во время перехода от ооцита к эмбриону у человека. Неожиданно оказалось, что большая доля материнской мРНК подвергается частичной деградации в своих 3'-нетранслируемых областях. Затем эти фрагменты могут быть модифицированы путем включения остатков урацила (U) в их 3'-концы.

Эти транскрипты не деградируют полностью и могут быть повторно полиаденилированы после оплодотворения. Это приводит к появлению большого количества новых типов мРНК-транскриптов, названных полиаденилированными промежуточными продуктами деградации.

Исследователи также выявили несколько регуляторов этого масштабного процесса ремоделирования материнской мРНК:

• Белок BTG4 регулирует глобальное деаденилирование во время созревания ооцита.
• Ферменты TUT4/7 способствуют включению остатков U.
• Ферменты TENT4A/B включают остатки гуанозина (G) во время повторного полиаденилирования после оплодотворения, что, вероятно, стабилизирует повторно полиаденилированные транскрипты мРНК.

Роль включенных остатков урацила в поли(А)-хвостах и функция полиаденилированных промежуточных продуктов деградации остаются интересными вопросами для будущих исследований.

Критически важно, что повторное полиаденилирование после оплодотворения необходимо для развития человеческого эмбриона: блокировка этого процесса приводит к остановке первого деления эмбриона.

Эти результаты дают глубокое понимание посттранскрипционной регуляции материнских мРНК, опосредованной поли(А)-хвостом, во время перехода от ооцита к эмбриону у человека. Данный механизм предлагает новый ракурс для понимания причин женского бесплодия.

Поли(А)-инклюзивный полноразмерный транскриптом может стать потенциально полезным инструментом для оценки развития ооцитов, что представляет ценность для пациентов с бесплодием.