Не просто фаза для РНК
Явление, при котором РНК под названием NORAD заставляет белок Pumilio формировать в клетках жидкие капли, подобно маслу в воде, по-видимому, строго регулирует активность Pumilio. Новое исследование под руководством учёных из UT Southwestern предполагает, что такая РНК-запускаемая «фазовая сепарация», в свою очередь, защищает от нестабильности генома, преждевременного старения и нейродегенеративных заболеваний и может представлять собой ранее нераспознанный способ регуляции клеточных процессов РНК.
«Становится всё более очевидным, что фазовая сепарация — важный организующий принцип в клетках», — говорит Джошуа Менделл, руководитель исследования, опубликованного в Nature.
Ранее другие учёные показали, что фазовая сепарация участвует во многих клеточных путях. «Наша работа, — говорит Менделл, — развивает эти открытия, показывая, как фазовая сепарация позволяет некоторым РНК регулировать активность взаимодействующих с ними белков».
Менделл и Махмуд Эльгунди изучали РНК, известную как «некодирующая РНК, активируемая повреждением ДНК» (NORAD). Хотя NORAD не кодирует белки, она связывает и ингибирует Pumilio — белок, подавляющий экспрессию сотен других матричных РНК, кодирующих белки, участвующие в делении клеток.
Предыдущие работы показали, что клетки человека и лабораторные животные, лишённые NORAD, имеют слишком много активного Pumilio, что мешает им поддерживать постоянное число хромосом при делении и вызывает преждевременное старение. С другой стороны, мутации, приводящие к слишком низкому уровню Pumilio, связаны с нейродегенеративными заболеваниями у людей.
Оставался неясным вопрос, как именно NORAD регулирует Pumilio. Поскольку Pumilio связывает сотни РНК в клетке, было непонятно, как NORAD может вытеснять их, чтобы контролировать уровень активного белка.
Используя микроскопию, исследователи обнаружили, что комплексы NORAD-Pumilio образуют в клетках точечные структуры, отдельные от цитоплазмы, — «NORAD-Pumilio тельца». Около половины всего Pumilio в клетках было секвестрировано в этих тельцах.
Фазовая сепарация оказалась критичной для концентрирования Pumilio в этих структурах. Каждая молекула NORAD связывает множество молекул Pumilio, а взаимодействия между самими молекулами Pumilio также играют ключевую роль в формировании капель. Эта комбинация сил обеспечивает мощный движущий фактор, отделяющий белки Pumilio от окружающей среды и предотвращающий их взаимодействие с другими РНК.
Когда исследователи нарушили эту фазовую сепарацию, NORAD больше не могла секвестрировать достаточное количество Pumilio, что приводило к хромосомным аномалиям.
«Наше исследование показало, что в данном случае, если нарушить фазовую сепарацию, будут реальные последствия», — говорит Эльгунди.
Менделл добавляет, что лучшее понимание системы NORAD-Pumilio может привести к новым способам противодействия симптомам старения и лечения нейродегенеративных заболеваний. Поиск других примеров фазовой сепарации с участием РНК может пролить свет на регуляцию клетками иных ключевых процессов.