Новый механизм определения срока жизни РНК во время транскрипции

Группа Марка Бюлера из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) обнаружила новый механизм, определяющий судьбу РНК в клетках млекопитающих. Два белка, участвующих в РНК-интерференции — Dgcr8 и Drosha — вместе с метилтрансферазой Mettl3 помечают зарождающиеся РНК для деградации прямо во время их синтеза. Этот механизм позволяет транскриптам РНК «помнить» условия, в которых они были синтезированы.

Контроль метаболизма РНК, включая её срок жизни и деградацию, строго регулируется для правильного функционирования клеток. Внимание привлекает механизм РНК-интерференции (RNAi), который приводит к фрагментации и инактивации РНК в цитоплазме. У дрожжей RNAi-система активна и в ядре, запуская деградацию зарождающихся РНК во время их синтеза. Роль аналогичного механизма в клетках млекопитающих оставалась неясной.

Используя эмбриональные стволовые клетки мыши, учёные показали, что два известных фактора RNAi взаимодействуют с хроматином: Dgcr8 (РНК-связывающий белок) и Drosha (РНКаза) связываются с зарождающимися транскриптами, заглушая гены котранскрипционно. Филип Кнаклс, первый автор исследования, поясняет: «В многоклеточных организмах Dgcr8 и Drosha образуют комплекс, называемый микропроцессором (MP). Этот комплекс не существует у дрожжей, но наши результаты показывают, что он берёт на себя функцию дрожжевого белка Dicer. Принцип сохранён, но игроки немного отличаются».

Исследователи также обнаружили, что в деградации зарождающихся РНК участвует фермент Mettl3. Он переносит метильные группы на остатки аденозина в РНК, что влияет на её стабильность. Кнаклс отмечает: «Наши эксперименты показали, что Mettl3 связывается с хроматином во время транскрипции РНК, и это связывание стимулирует присоединение Dgcr8».

Система MP/Mettl3 позволяет клетке быстро реагировать на изменяющиеся условия. Марк Бюлер объясняет: «Во время стрессовой ситуации, вызванной высокой температурой, синтезируемые транскрипты теплового шока одновременно метятся метилированием аденозина. Это помечает данные РНК для последующей деградации, обеспечивая быстрый, но ограниченный по времени ответ на стресс». По словам Бюлера, как быстрая стресс-реакция, так и быстрое удаление транскриптов и белков теплового шока важны для клеток: «Накопление белков стрессового ответа вредно для клетки и часто наблюдается при раке».

Исследование опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology.