Маленькие молекулы РНК в сперме могут сильно влиять на здоровье детей

Накопленные данные исследований, от нематод до мышей, показывают, что среда отца (например, его питание, подверженность стрессу или токсинам) может приводить к метаболическим и поведенческим нарушениям у его потомства.

Например, у мышей-самцов, потребляющих пищу с высоким содержанием жиров, рождается потомство с нарушенной толерантностью к глюкозе и инсулинорезистентностью — факторами риска диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. А хронический стресс у отца-мыши может привести к изменённой реакции на стресс у потомства и поведенческим дефектам.

Однако молекулярные механизмы такого межпоколенческого наследования эффектов среды отца оставались неясными.

Новое исследование лаборатории доцента Упасны Шармы из Калифорнийского университета в Санта-Крузе раскрыло механизм влияния среды отца на здоровье и развитие будущих детей без изменения ДНК. Это влияние передаётся через крошечные регуляторные молекулы, упакованные в сперму, — малые РНК.

Результаты, опубликованные в журнале Cell Reports, выявили молекулярный путь, по которому сперматозоиды приобретают малые РНК в процессе созревания и используют их для управления самыми ранними стадиями эмбрионального развития.

Упаковка малых РНК в сперме

Команда сосредоточилась на одной конкретной малой РНК — tRFValCAC, концентрация которой сильно возрастает в сперматозоидах по мере их созревания в мужском репродуктивном тракте. Ранее было обнаружено, что эта молекула доставляется в сперматозоиды внутри микроскопических «посылок» — внеклеточных везикул, которые выделяются клетками придатка яичка.

Ключевое открытие: специфический белок действует как молекулярный «сортировщик», связываясь с tRFValCAC и контролируя, какое количество этой молекулы упаковывается в везикулы и, в конечном итоге, в сперматозоиды. При снижении уровня этого белка в сперматозоиды попадало гораздо меньше фрагмента РНК.

Влияние РНК спермы на ранний эмбрион

При оплодотворении сперматозоид доставляет tRFValCAC в яйцеклетку. Блокируя активность этой малой РНК сразу после оплодотворения (на стадии одной клетки), исследователи изучили её роль в эмбриональном развитии.

Оказалось, что tRFValCAC помогает регулировать включение и выключение генов в ранних эмбрионах, особенно тех, что участвуют в делении клеток, организации хромосом, а также в процессинге и сплайсинге РНК. Понимание этих процессов важно, так как они могут определять здоровье детей во взрослом возрасте.

Предыдущие работы лаборатории Шармы показали, что состав и уровни специфических малых РНК в сперме меняются под воздействием условий среды. В новом исследовании блокировка tRFValCAC в ранних эмбрионах привела к нарушению регуляции генов, замедлению деления клеток и резкому снижению вероятности достижения стадии бластоцисты — критического этапа, необходимого для успешной имплантации и беременности.

Нарушения на этой хрупкой стадии всё чаще связывают с повышенным риском распространённых заболеваний, таких как ожирение, диабет и сердечно-сосудистые болезни.

Негенетическая передача информации об образе жизни и среде отца

Как отмечает Шарма, помимо генетической информации в последовательности ДНК, потомству передаётся и эпигенетическая информация — в виде химических модификаций ДНК, белков, связанных с ДНК, и малых РНК. Ключевой момент: эпигенетические метки могут изменяться под влиянием условий среды.

Таким образом, среда, в которой находятся родители, может влиять на развитие потомства через изменения эпигенетических меток в половых клетках (гаметах).

Понимание механизма эпигенетического наследования эффектов среды отца поможет понять наследуемость распространённых метаболических расстройств, что важно для общественного здоровья и политики. В долгосрочной перспективе это исследование может привести к появлению маркеров раннего предупреждения рисков для развития потомства или новых терапевтических мишеней для улучшения жизнеспособности эмбрионов и исходов беременности.