Новая стратегия проектирования генетических цепей для развития синтетической биологии

За последние 17 лет ученые разработали синтетические генетические цепи, которые могут программировать функции и поведение живых клеток. Эти цепи обещают прорыв в медицине и биотехнологиях, например, в борьбе с супербактериями или производстве биотоплива.

Однако создание большинства цепей до сих пор ведется методом проб и ошибок, что становится главным препятствием по мере роста сложности систем. Существующие количественные модели часто рассматривают генетические цепи как изолированные объекты, игнорируя их взаимодействие с клеткой-хозяином, что снижает их предсказательную силу.

Группа под руководством профессора Тина Лу из Иллинойсского университета решила эту проблему, создав новую интегрированную модель. Используя Escherichia coli (E. coli) в качестве модели, их фреймворк включает:

• Упрощенное, но механистическое описание физиологии клетки-хозяина.
• Учет динамического распределения ресурсов.
• Многоуровневое описание взаимодействий цепи и хозяина.
• Детальный кинетический модуль для экзогенных генетических цепей.

После обучения модель успешно предсказала большой массив экспериментальных данных о клетке-хозяине и простой экспрессии генов. Например, было обнаружено, что эффекты, опосредованные ppGpp, являются ключом к пониманию конститутивной экспрессии генов при изменениях среды, включая питательные вещества и антибиотики.

Модель также применили для анализа цепи с обратной связью, модулирующей рост, чья динамика качественно меняется из-за взаимодействий с хозяином, и для изучения генетического тумблера на разных масштабах — от динамики одиночной клетки до популяционной структуры и пространственной экологии.

Хотя фреймворк был создан на основе E. coli, он показал потенциал для обобщения. Изменяя всего один параметр, модель точно предсказала ключевые метрики для других организмов, таких как Salmonella typhimurium и Streptomyces coelicolor.

Эта работа способствует переходу от проектирования генетических сетей методом проб и ошибок к рациональному инженерному подходу. Она также углубляет понимание количественной биологии и сложной физиологии бактерий.

Исследование опубликовано в статье «An integrative circuit-host modeling framework for predicting synthetic gene network behaviors» в выпуске журнала Nature Microbiology от 25 сентября 2017 года.