Синтетическая ДНК раскрывает разницу в активности генома у дрожжей и млекопитающих

Новое исследование показывает, что «случайная ДНК» по умолчанию активна в одноклеточных дрожжах, тогда как в клетках млекопитающих такое состояние ДНК по умолчанию выключено. Это различие сохраняется, несмотря на общего предка миллиард лет назад и одинаковый базовый молекулярный аппарат.

Исследование, опубликованное в журнале Nature, сосредоточено на транскрипции — процессе преобразования генетических инструкций ДНК в РНК. Хотя 80% генома человека транскрибируется в РНК, менее 2% кодирует белки. Загадкой оставалась роль всей остальной, некодирующей транскрипции.

Чтобы это выяснить, команда из NYU Langone Health создала большой синтетический ген длиной 101 килобаза, представляющий собой обратную последовательность человеческого гена гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы 1 (HPRT1). Этот «бессмысленный» код лишён естественных регуляторных элементов. Его внедрили в дрожжи и эмбриональные стволовые клетки мыши и сравнили уровни транскрипции.

Ключевые выводы:

• В дрожжах генетическая система настроена так, что почти весь ген по умолчанию активно транскрибировался, несмотря на отсутствие промоторов.
• В клетках млекопитающих тот же самый обратный код по умолчанию не вызывал широкой транскрипции; она была подавлена.

Авторы обнаружили, что обратный код случайно содержал короткие повторы последовательностей аденозина и тимина (длиной 5–15 букв), которые могут распознаваться факторами транскрипции и, вероятно, объясняют активное состояние по умолчанию в дрожжах. В клетках млекопитающих, предположительно, срабатывают другие базовые элементы, возможно, рекрутирующие поликомб-комплекс для глушения генов.

«Понимание различий в транскрипции по умолчанию у разных видов поможет нам лучше понять, какие части генетического кода функциональны, а какие являются случайностями эволюции», — говорит ведущий автор Джеф Боке.

Это открытие поддерживает теорию, что активное состояние дрожжей могло развиться для быстрого «тестирования» чужеродной ДНК (например, вирусной) на предмет полезных функций. Клетки же многоклеточных организмов, напротив, защищают свой сбалансированный геном от нестабильности.

Исследование стало возможным благодаря технологии «письма генома», разработанной лабораторией Боке для сборки и внедрения в клетки длинных синтетических последовательностей ДНК.