Создание синтетических рецепторов для точного контроля клеток

Биосенсоры — это искусственные молекулярные комплексы, предназначенные для обнаружения целевых химических веществ или биомолекул. Они важны для диагностики и синтетической клеточной биологии. Однако стандартные методы их разработки фокусируются на оптимизации взаимодействий между статичными поверхностями связывания, и современные конструкции могут распознавать только структурно хорошо определённые молекулы, что может быть слишком жёстко для «реальной» биологии.

Исследователи из EPFL разработали новый вычислительный подход для проектирования связывания «белок–пептидный лиганд» и применили его для создания хемотаксических рецепторов на поверхности клетки, которые перепрограммировали клеточную миграцию. Новые биосенсоры способны чувствовать гибкие соединения и запускать сложные клеточные ответы, открывая новые возможности для их применения.

Учёные создали вычислительный фреймворк для проектирования белковых комплексов, которые могут динамически менять свою форму и функцию, в отличие от обычных статических подходов. Система может исследовать ранее неизученные белковые последовательности, чтобы найти новые способы активации групп в белке, даже отличные от их естественной функции.

С помощью этого метода были созданы синтетические рецепторы, способные чувствовать и реагировать на множество естественных или созданных молекулярных сигналов. Они обеспечивают оптимальное распознавание гибких лигандов и сильные аллостерические сигнальные ответы (изменения активности белка при связывании молекулы в другом участке, что меняет форму и активность белка в удалённом сайте). Результаты опубликованы в Nature Communications.

Спроектированные рецепторы взаимодействуют с гибкими лигандами через аллостерические триггеры, как естественные, но улучшают и перестраивают передачу сигнала. Триггеры направляют сигналы через тот же набор «трансмиссионных узлов», что и природные, но значительно усиливают передачу за счёт оптимально перестроенных динамических связей.

Исследование показывает, что сочетание гибкого сенсорного слоя с устойчивым слоем передачи сигнала может быть общей чертой GPCR (G protein-coupled receptors) — чрезвычайно важного семейства клеточных рецепторов, связанных практически со всеми основными аспектами жизни и функции клетки.

Учёным удалось использовать дизайн биосенсора для управления миграцией лимфоцитов: клетки, оснащённые такими биосенсорами, эффективнее перемещались к хемокинам. Хемокины служат химическими маяками для рекрутирования иммунных клеток в организме — процесс, который может быть неоптимальным при некоторых заболеваниях и может быть улучшен с помощью таких биосенсоров.

Новый метод проектирования синтетических рецепторов может быть полезен в различных терапевтических контекстах. Например, инженерные цитотоксические лимфоциты с усиленной хемотаксисной активностью к опухолевым очагам могут оказаться полезными в лечении рака. Создание рецепторов, способных чувствовать и реагировать на специфические сигналы, представляет собой многообещающий новый инструмент синтетической клеточной биологии, ведущий к более точному контролю над клеточными процессами для широкого спектра терапевтических применений.