Воссоздание полосатых узоров животных с помощью синтетических генетических сетей
Формирование паттернов — ключевой процесс в развитии животных и растений. Основная проблема заключается в том, как генетическая информация надежно преобразуется в конкретные пространственные паттерны клеточной дифференцировки.
Классической парадигмой в биологии развития является модель «французского флага» для образования полос. Дифференцировка клеток (представленная разными цветами флага) вызывается градиентом сигнальной молекулы (морфогена): при высокой, средней или низкой концентрации морфогена активируется «синяя», «белая» или «красная» генная полоса соответственно. Синтетическая биология — перспективный инструмент для изучения функций и свойств генных регуляторных сетей (GRN) путем их сборки «с нуля».
В исследовании, опубликованном в Nature Communications, ученые из EMBL/CRG Systems Biology Research Unit в CRG вышли за рамки отдельных сетей и изучили как вычислительные, так и синтетические механизмы для полного набора 3-узловых сетей, формирующих полосы, в Escherichia coli. Подход объединил экспериментальную синтетическую биологию под руководством Марка Исалана (Имперский колледж Лондона) и компьютерное моделирование под руководством Джеймса Шарпа (CRG).
Трехэтапный подход
- Теоретический скрининг. Андрея Мунтяну провела вычислительный скрининг для поиска всех классов дизайна, производящих нужное поведение (формирование полосы в градиенте морфогена). Было смоделировано 100 000 версий более 2800 сетей и обнаружено четыре принципиально разных механизма образования полосы.
- Синтетическая сборка. Йоланда Шерли успешно продемонстрировала функциональность всех четырех сетей, построив их в бактерии E. coli с помощью инструментов синтетической биологии.
- Верификация моделью. Все экспериментальные данные были подтверждены путем подгонки к единой математической модели.
Успех этой процедуры позволил исследователям выявить более глубокий принцип дизайна. Они идентифицировали более простую 2-узловую сеть, где ген полосы напрямую контролируется как активацией, так и репрессией от гена-сенсора морфогена. Эта архетипическая сеть успешно была построена и, как оказалось, может даже демонстрировать «анти-полосатый» фенотип.
«Сочетание исчерпывающего компьютерного моделирования с синтетической биологией более эффективно и мощно, чем построение сетей по одной», — говорит Марк Исалан. Этот подход предоставляет новый и эффективный рецепт для синтетической биологии.