Подавление побочных эффектов siRNA-препаратов с помощью химической модификации

Группа учёных из Университета Нагои (Япония) нашла способ снизить побочные эффекты siRNA-препаратов для лечения генетических заболеваний, используя химическую модификацию формиамидом. Результаты опубликованы в Nucleic Acids Research.

Проблема: нецелевые эффекты siRNA

• siRNA (малые интерферирующие РНК) — короткие двуцепочечные РНК, которые подавляют экспрессию конкретных генов, связываясь с матричной РНК (мРНК).
• Их терапевтический потенциал ограничен нецелевыми эффектами (off-target effects), когда siRNA взаимодействует с ненужными мРНК, что может нарушать клеточные процессы.
• Ключевая причина — семь нуклеотидов в «seed region» направляющей цепи siRNA, которые могут образовывать пары оснований с нецелевыми мРНК.

Решение: модификация формиамидом

• Исследователи во главе с профессором Хироши Абе и студентом Кохеи Номура химически модифицировали siRNA в seed region с помощью формиамида.
• Группы формиамида нарушают образование водородных связей между комплементарными основаниями, что дестабилизирует двойную спираль и затрудняет связывание с нецелевыми мРНК.
• Стабильный комплекс образуется только при связывании всей направляющей цепи с целевой мРНК.

Результаты и перспективы

• «Эта модификация достигла подавления нецелевых эффектов с более высокой эффективностью, чем существующие химические модификации», — заявил профессор Абе.
• Внесение модификации в одно положение даёт желаемый эффект, обеспечивая гибкость в дизайне последовательности siRNA.
• Ожидается, что такие химически модифицированные siRNA могут стать препаратами с меньшими побочными эффектами для лечения болезней:
  • Наследственный амилоидоз транстиретина
  • Острая печёночная порфирия
  • Первичная гипероксалурия типа 1
  • Первичная гиперхолестеринемия
  • Смешанная дислипидемия