Массовый скрининг фрагментов указывает путь к новым ингибиторам SARS-CoV-2

Новое исследование, опубликованное в Science Advances, предлагает шаблон для разработки противовирусных препаратов прямого действия с новыми механизмами действия для борьбы с COVID-19. Работа сосредоточена на макродомене продукта гена Nsp3 (Mac1), который вирус SARS-CoV-2 использует для подавления естественного противовирусного ответа клетки-хозяина. Этот элемент вирусной машинерии важен для репликации: предыдущие исследования показали, что вирусы без него не могут размножаться в человеческих клетках.

Методология и результаты

Исследование, проведенное в рамках открытой научной коллаборации, включало:

  • Кристаллографический скрининг фрагментов белка Nsp3 Mac1 на платформе XChem в синхротроне Diamond Light Source.
  • Вычислительный докинг виртуальных молекул, выполненный консорциумом QCRG в UCSF.

Было обнаружено 234 фрагментных соединения, которые связываются с целевыми участками на поверхности белка. Эти фрагменты охватывают широкий спектр химических мотивов и картографируют взаимодействия "белок-лиганд", что дает основу для дизайна более сложных молекул.

Кроме того, с помощью вычислительного докинга из виртуальной библиотеки в 20 миллионов молекул было отобрано 60 кандидатов. Их экспериментальная проверка методом рентгеновской кристаллографии дала 20 надежных "попаданий", что значительно выше случайного уровня.

Значение и перспективы

  • Фрагментный скрининг идентифицирует "строительные блоки" будущего лекарства, что сокращает количество соединений для тестирования и ускоряет процесс дизайна.
  • Работа обеспечивает фундамент для рационального открытия лекарств, нацеленных на уязвимый белок вируса.
  • Сочетание передовых методов (структурная биология, фрагментный скрининг, вычислительный докинг) создает ценный методологический шаблон для будущих пандемий и всего сообщества, занимающегося разработкой лекарств.

Как отмечает руководитель исследования Фрэнк фон Дельфт: "Эта работа не только ускоряет нашу способность проверить, является ли нацеливание на NSP3 Mac1 эффективным способом разработки противовирусных средств; она также чрезвычайно ценна для улучшения шаблона методологий для будущего открытия и разработки ингибиторов".