Скрытая мутация — предостерегающий пример для редактирования генов сельхозкультур
Даже в "эпоху генома" многое в генах остаётся загадкой. Особенно это касается "скрытых мутаций" — мутировавших генов с неожиданными эффектами на признаки, которые проявляются только в сочетании с другими мутациями. Изучив один печально известный пример, исследователи из CSHL извлекли важные уроки для селекции и редактирования генов сельхозкультур.
История началась в середине XX века с компании Campbell Soup и поля томатов. Одно растение имело полезный признак: плоды отделялись от лозы в месте соединения зелёной чашечки и стебля. Этот спонтанный природный мутант оказался идеальным для крупномасштабного производства.
У других сортов плоды отрывались по "суставчику" на плодоножке, оставляя чашечку на плоде. Это приводило к повреждениям при машинной уборке. Мутант Campbell Soup был лишён этого суставчика (jointless). Ген этой мутации назвали jointless-2 (j2).
В 1960-х селекционеры активно внедряли j2 в сорта. Однако выяснилось, что преимущество лёгкого сбора оборачивается серьёзным недостатком: растения с j2 начинали чрезмерно ветвиться и цвести, что снижало урожайность.
В 2017 году команда профессора Зака Липпмана и постдока Себастьяна Сойка раскрыла причину этой непредсказуемости, мучившей селекционеров более 50 лет. Оказалось, что древняя мутация — артефакт доместикации возрастом более 4000 лет — неожиданно взаимодействовала с j2. Это яркий пример "скрытой генетической вариации".
"Сама по себе эта единичная мутация не оказывает очевидного влияния на здоровье или жизнеспособность растения, — говорит Липпман. — Но когда вместе с ней происходит другая мутация и возникает негативное взаимодействие, скрытая мутация проявляет себя".
В 1960-х у селекционеров не было современных инструментов вроде CRISPR. Они решали проблему двумя путями:
- Подбирали сорта томатов, которые "уживались" с j2. Позже анализ геномов показал, что эти сорта просто не имели древней доместицирующей мутации.
- Некоторые селекционеры во Флориде случайно нашли иной выход.
В новой работе, опубликованной в Nature Plants, исследователи объясняют, что флоридские селекционеры наткнулись на дополнительные скрытые варианты — структурные варианты (перестройки в последовательности ДНК). В данном случае это была дупликация (удвоение) той самой древней мутации, взаимодействующей с j2.
Вместо того чтобы избегать древней мутации, они получили её дублированную копию. По счастливой генетической случайности это восстановило функцию гена.
"Древняя мутация обычно 'ломает' ген, снижая его функциональную активность на 30%, — объясняет Липпман. — Но если у меня внезапно появляются две копии этого мутировавшего гена, мы возвращаемся почти к полной функциональной активности".
"Это событие дупликации произошло естественным путём, то есть природа предоставила решение своей собственной проблемы", — добавляет учёный.
Главный урок: современные учёные с мощными инструментами редактирования генов, такими как CRISPR, всё ещё могут учиться у неожиданных решений природы. Эта работа также подчёркивает, как много в геномах остаётся скрытым даже от современных методов секвенирования.
"Пример, который мы представили, — очень чёткий случай, — говорит Липпман. — Однако я почти уверен, что существует множество примеров скрытой вариации, эффекты которых гораздо более тонкие и незаметные".
И это, добавляет он, делает историю поучительной: "Если у вас есть конкретный ген, который вы хотите использовать для улучшения признака, например, путём редактирования генов, вполне возможно, что результат окажется не таким, как вы ожидали".
Задача будущего — определить, как сделать скрытую вариацию более предсказуемой. Анализ примеров вроде мутации j2 даёт crucial clues для этой работы.
"Даже сегодня селекция растений в значительной степени непредсказуема, — отмечает Сойк. — Наши выводы теперь могут быть использованы селекционерами для разработки лучших стратегий улучшения сбора урожая с использованием мутации jointless".
"К этому мы и движемся в наших исследованиях, — говорит Липпман. — Мы хотим попытаться выяснить, среди моря существующих мутаций, какие с наибольшей вероятностью могут оказаться скрытыми по своей природе и проявят себя при использовании редактирования генов".
Исследователи надеются, что если они смогут лучше предсказывать появление скрытых мутаций, то смогут избежать непредвиденных проблем как в селекции, так и в редактировании геномов.