Matchmaking with consequences

Большинство опухолей человека имеют одну общую черту: в них содержится резко увеличенное количество так называемых белков Myc. Эксперименты на животных показывают, что такие высокие концентрации Myc способствуют развитию рака. Однако белки Myc не только вредны, но и жизненно важны для здоровых клеток: действуя как "факторы транскрипции", они контролируют активность ограниченного числа генов, многие из которых необходимы для роста и деления нормальных клеток.

До сих пор было неизвестно, как именно белки Myc работают внутри опухолевых клеток. Учёные из Вюрцбургского университета раскрыли ключевые детали этих процессов. Исследование возглавлял доктор Питер Галлант.

Избыточные уровни Myc вызывают злокачественность

"Белки Myc связываются со своими генами-мишенями через определённые молекулярные взаимодействия, которые обычно содержат точно определённую последовательность нуклеотидов", — объясняет Питер Галлант. Однако при значительно более высоких концентрациях Myc связывается практически со всеми активными генами, дополнительно усиливая их активность, что способствует озлокачествлению клетки.

"Такое поведение крайне необычно для факторов транскрипции, и до сих пор его невозможно было объяснить на молекулярном уровне", — отмечает учёный.

Фермент выступает посредником

Объяснение было найдено при изучении других белков, которые также связываются со всеми генами — ферментов, считывающих гены и транскрибирующих их в РНК: РНК-полимераз и связанных с ними вспомогательных белков. Среди них — комплекс "фактора 1, ассоциированного с полимеразой" (PAF1 complex), состоящий из пяти белков. Именно он дал ответ на вопрос об аномальном поведении Myc.

Исследователи использовали в качестве модельной системы плодовых мушек (Drosophila melanogaster), поскольку белки Myc у них работают аналогично млекопитающим, но эксперименты проводить проще.

Генетический скрининг показал, что комплекс PAF1 важен для активности Myc — в частности, для её способности активировать специфичные гены-мишени и стимулировать рост клеток.

Биохимические и молекулярно-биологические анализы, включая полногеномное секвенирование нового поколения (next-generation sequencing), показали, как работает комплекс PAF1. Будучи "фактором, ассоциированным с полимеразой", этот комплекс находится практически на всех активных генах. При этом он способен связываться с белком Myc. "Это рекрутирует белки Myc к активным генам и может дополнительно усилить их активность", — объясняет Галлант. Этот стимулирующий эффект особенно важен при повышенных уровнях Myc.

Дополнительные факторы

Эксперименты показали, что разрушение комплекса PAF1 значительно ослабляет связывание белков Myc с их генами-мишенями, но не устраняет его полностью. "Это указывает на то, что существуют другие факторы, которые аналогично комплексу PAF1 способствуют рекрутированию Myc", — говорит Галлант. Недавно был идентифицирован другой белок, который имеет сходные базовые функции при считывании генов и одновременно также связывается с Myc, рекрутируя его к многочисленным генам.

Учёные предполагают, что существует больше подобных общих факторов, способствующих связыванию Myc со всеми генами, и которые особенно важны при аномально повышенных уровнях Myc.

Новый подход для разработки лекарств

Полученные данные имеют не только биохимическую, но и медицинскую значимость, поскольку белки Myc играют ключевую роль в развитии рака. "До сих пор было невозможно разработать лекарства, которые специфически ингибируют активность белков Myc", — объясняет Галлант. Он надеется, что вновь обнаруженные взаимодействия представляют собой потенциальные новые мишени для разработки препаратов, избирательно блокирующих Myc.

Результаты работы опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.