Учёные раскрывают секреты сплайсосомы — механизма, который «вырезает» наши гены
Такие заболевания, как муковисцидоз и мышечная дистрофия, связаны с генетическими мутациями, которые нарушают важный биологический процесс перестройки последовательностей генов в пре-мРНК — процедуру, называемую сплайсингом РНК.
Эти состояния трудно предотвратить, потому что учёные всё ещё пытаются понять, как работает процесс сплайсинга. Теперь исследователи из Университета Брандейса и Медицинской школы Массачусетского университета объединили усилия, чтобы раскрыть ключевой компонент в понимании этого процесса.
В недавней статье, опубликованной в журнале Cell, специалист-исследователь Инна Щербакова и команда под руководством профессоров Джеффа Геллеса и Мелиссы Дж. Мур объясняют, как молекулярная машина, известная как сплайсосома, начинает процесс перестройки генетических последовательностей.
Чтобы передать инструкции для синтеза белка рибосоме, РНК — транскрибированная копия ДНК — должна быть преобразована в мРНК. Часть этого процесса включает вырезание сегментов генов, не содержащих информации, релевантной для синтеза белка (интронов), и соединение оставшихся частей вместе.
Сплайсосома выполняет это генетическое «вырезание и вставку». Это сложный комплекс, состоящий из четырёх основных частей и более 100 вспомогательных белков, которые собираются и разбираются на протяжении всего процесса сплайсинга.
Иногда, как в случае муковисцидоза, мутация заставляет сплайсосому вырезать не в том месте, удаляя важные последовательности вместо интронов, что приводит к производству дефектного белка.
Изучая сплайсосому, исследователи не могли понять, как разные компоненты комплекса координируются. Для инициации сплайсинга две части сплайсосомы связываются с двумя концами интрона. До сих пор учёные считали, что это строго упорядоченный процесс: сначала связывается Часть 1, а затем она каким-то образом даёт сигнал Части 2 присоединиться.
В примитивных организмах, таких как дрожжи, где интроны малы, это легко. Но как этот процесс работает у людей, где интроны состоят из тысяч нуклеотидов? Как две стартующие части могут общаться?
Чтобы выяснить это, Щербакова направила на сплайсосому флуоресцентный микроскоп для наблюдения за отдельными молекулами, созданный в лаборатории Геллеса. Пометив разные части комплекса флуоресцентными метками, команда обнаружила, что процесс гораздо более гибкий, чем предполагалось.
Два первых основных компонента сплайсосомы не нуждаются в общении друг с другом, чтобы начать процесс сплайсинга. Также не имеет значения, какая часть присоединится к гену первой. Любой из компонентов, называемых U1 и U2, может присоединиться первым, и процесс будет работать одинаково хорошо.
«Процесс гораздо более разумен, чем мы изначально думали», — говорит Джефф Геллес.
Теперь, когда учёные понимают, как основные компоненты сплайсинга могут собираться, они могут изучать, как оркестрованы разные этапы процесса.
«Мы только царапаем поверхность в понимании этого процесса, но в конечном итоге мы надеемся понять, как он нарушается и как это можно исправить», — говорит Геллес.