Ученые определили структуру ключевого для нервной системы фермента

Исследователи из Института Скриппса (TSRI) и Национальных институтов здоровья (NIH) впервые определили структуру важного белка из семейства TTLL, участвующего в функционировании клеток и развитии нервной системы.

Мутации в белках семейства тубулин-тирозин-лигазоподобных (TTLL) связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая дистрофию сетчатки и синдром Жубера. «Этот белок высоко экспрессируется в нервной системе и играет ключевую роль в развитии нейронов», — отметила Элизабет Уилсон-Кубалек, соавтор исследования.

Как фермент модифицирует клеточные «магистрали»

Белок TTLL7 модифицирует микротрубочки — клеточные «магистрали» для транспорта компонентов, — добавляя к ним одну или несколько молекул аминокислоты глутамата. Новое исследование раскрыло механизм этого процесса.

Ученые впервые увидели, как три положительно заряженные области TTLL7 взаимодействуют с микротрубочкой. Ключевое открытие: активный сайт фермента идеально расположен для контакта с отрицательно заряженным «бета-хвостом» бета-тубулина — одного из двух белковых «кирпичиков» микротрубочки (альфа- и бета-тубулин). Модификации этих «хвостов» определяют, какие моторные белки смогут связываться с микротрубочкой для транспорта.

Эти данные углубляют понимание «тубулинового кода» — явления, при котором TTLL7 и подобные белки, добавляя аминокислоты, «открывают новые полосы движения» для специфических грузов, как пояснил соавтор Габриэль Ландер.

Соединение двух методов для полной картины

Структуру TTLL7 удалось определить, совместив два метода:

1. Рентгеновская кристаллография (команда NIH под руководством Антонины Ролл-Мекак) — для получения атомной структуры кристаллизованного белка.
2. Электронная микроскопия (команда TSRI) — для визуализации TTLL7 в комплексе с микротрубочкой.

Атомную модель «встроили» в трехмерную реконструкцию, полученную методом ЭМ, что позволило идентифицировать участки взаимодействия белка с поверхностью микротрубочки. «Слияние двух структурных методов и биохимии привело нас к более полной истории», — сказала Уилсон-Кубалек.

Исследование, опубликованное в журнале Cell, — это важный «пазл» для понимания функций микротрубочек и будущей работы над приложениями в медицине. «Это первый раз, когда мы увидели, как этот белок располагается на микротрубочке, и в дальнейшем это будет иметь огромное значение», — заключила Уилсон-Кубалек.