Расшифровка пути от стволовых клеток к нейронам: Исследование раскрывает непрерывные изменения в экспрессии генов

Исследователи RIKEN выяснили, как постепенные изменения в паттернах экспрессии генов управляют переключением клеточной судьбы в нейральных стволовых клетках (НСК) мышей.

Все основные типы нейрональных клеток центральной нервной системы создаются через деление НСК в промежуточные клетки-предшественники (ПКП), которые, в свою очередь, делятся в зрелые нейроны.

Переход от НСК к ПКП считается дискретным событием, поскольку ПКП лишены той же мультипотентности и радиальной формы, что и НСК, и не существует клеток с промежуточными признаками между ними. Однако анализ РНК-секвенирования отдельных клеток показал, что экспрессия генов изменяется непрерывно от НСК к ПКП.

Таким образом, хотя преобразование выглядит внезапным, лежащие в его основе изменения в экспрессии генов происходят постепенно в процессе дифференцировки.

Рёитиро Кагэяма, директор Центра наук о мозге RIKEN, был заинтригован этим кажущимся противоречием. «Мы хотели примирить эти противоречивые наблюдения», — говорит он.

Транскрипционные факторы — это белки, контролирующие экспрессию генов. Ранее команда Кагэямы показала, что транскрипционные факторы, регулирующие дифференцировку НСК, экспрессируются осцилляторным образом. В частности, колебания в экспрессии транскрипционного фактора Hes1, который подавляет экспрессию генов, способствующих нейрональной судьбе (таких как Neurog2), удерживают НСК в чередовании между состоянием НСК и состоянием, подобным ПКП.

«НСК в состоянии, подобном ПКП, дифференцируются в ПКП после клеточного деления», — отмечает Кагэяма.

Теперь Кагэяма и двое его коллег раскрыли механизм, с помощью которого экспрессия Hes1 подавляется для индукции состояния, подобного ПКП, в НСК мышей во время развития коры головного мозга.

Трио обнаружило, что колебания Neurog2, регулируемые Hes1, приводят к накоплению T-box brain protein 2 (Tbr2) — транскрипционного фактора, который связывается с промотором Hes1, чтобы выключить его экспрессию. Исследование опубликовано в журнале Developmental Cell.

«Когда Tbr2 достигает определенного уровня, он эффективно подавляет Hes1, что и запускает дифференцировку ПКП», — говорит Кагэяма.

Временное устранение экспрессии Tbr2 вызвало увеличение экспрессии Hes1 и снижение дифференцировки НСК, подтвердив, что Tbr2 играет ключевую роль в постепенном превращении НСК в ПКП.

Открытие того, что НСК демонстрируют как паттерны экспрессии генов, характерные для дифференцированных клеток, так и типичные для стволовых клеток, стало неожиданностью. «Паттерны экспрессии генов в НСК более разнообразны, чем считалось ранее», — говорит Кагэяма.

Поскольку текущие данные указывают на важность осциллирующих состояний экспрессии генов для мультипотентности и эффективной пролиферации НСК, команда Кагэямы намерена исследовать, как эти состояния способствуют прогрессии клеточного цикла в НСК.