Стволовые клетки: Контроль над дифференцировкой

Исследователи из Института медицинской биологии A*STAR (IMB) обнаружили критический белок-контрольную точку, который определяет, когда человеческие эмбриональные стволовые клетки (hESCs) начинают дифференцироваться.

Сигнальный путь Nodal/Activin — важный регулятор судьбы hESCs. Сигнальные молекулы этого пути активируют нижестоящие белки SMAD2 и SMAD3, которые, в свою очередь, активируют транскрипционный фактор NANOG и другие ключевые белки плюрипотентности. Эти регуляторные факторы обеспечивают, чтобы самообновляющиеся hESCs оставались способными формировать все типы клеток эмбриона и избегали дифференцировки. Однако, когда дифференцировка запускается, роль этой сигнальной оси меняется, и тот же самый путь начинает управлять формированием примитивных типов клеток, а именно мезодермы и энтодермы.

Чтобы объяснить эти противоположные эффекты сигналинга Nodal/Activin, команда под руководством Рея Данна из IMB исследовала роль белков-репрессоров в этом пути. Они предположили, что одна из причин, почему hESCs не дифференцируются в присутствии Nodal/Activin, — существование репрессорных белков, которые «украшают» регуляторные элементы генов дифференцировки и выключают их. В лаборатории Данна идентифицировали один такой репрессор — SNON (Ski-related oncogene N).

SNON — мощный репрессор SMAD2 и SMAD3. Команда показала, что он в изобилии присутствует в недифференцированных hESCs, но только в промоторах генов дифференцировки. При начале дифференцировки SNON разрушается протеасомой (клеточной системой утилизации ненужных белков). Уровень SNON резко падает, что позволяет SMAD2 и SMAD3 взаимодействовать с другими транскрипционными факторами, вовлеченными в определение клеточной судьбы, включая FoxA2. Это приводит к формированию ранней мезодермы и энтодермы — двух из трех первичных зародышевых листков.

Исследование показывает, что когда hESCs начинают дифференцироваться, SNON становится мишенью для деградации. Этот вывод согласуется с многочисленными исследованиями линий раковых клеток, которые, подобно hESCs, сохраняют способность к непрерывной пролиферации и также имеют повышенный уровень SNON.

Остается открытым вопрос о том, какие молекулы нацеливают SNON на деградацию. Одним из подозреваемых является белок ARKADIA. Известно, что ARKADIA регулирует стабильность SNON зависимым от типа клеток образом, но его роль в эмбриональных стволовых клетках остается неясной. Дальнейшие эксперименты в лаборатории направлены на определение, действует ли ARKADIA в одиночку или совместно с другими факторами для деградации SNON в hESCs.