TMBIM5 — недостающий элемент митохондриального обмена ионов Ca²⁺

Ионы Ca²⁺ в митохондриях — ключевые регуляторы биоэнергетики и путей гибели клеток. Важнейшую роль в этом играют так называемые транспортеры Ca²⁺. За последние десятилетия были идентифицированы основные игроки, ответственные за поглощение и высвобождение митохондриального Ca²⁺, за исключением одного — митохондриального обменника Ca²⁺/H⁺ (CHE).

Исследовательская группа из Венского университета ветеринарной медицины завершила этот поиск, идентифицировав белок TMBIM5 как долгожданный митохондриальный CHE. Это открытие обещает лучшее понимание болезней и может позволить разработать новые методы лечения.

Ионный гомеостаз критически важен для функции митохондрий. Динамический баланс катионов достигается набором интегрированных транспортных систем для K⁺, Na⁺ и Ca²⁺. Нарушение этого баланса между поглощением и высвобождением катионов имеет серьёзные последствия и может в конечном итоге привести к гибели клетки. Внутри клетки митохондрии являются важными резервуарами Ca²⁺.

Роль митохондриального буферирования Ca²⁺ широко изучалась, однако некоторые участники поддержания баланса Ca²⁺ оставались неидентифицированными. Одним из недостающих элементов этой молекулярной головоломки был Na⁺-независимый путь выхода Ca²⁺ — предполагаемый обменник Ca²⁺/H⁺ (CHE). Этот обменник, который искали с 1970-х годов, критически важен для поддержания уровня митохондриального Ca²⁺ и pH-гомеостаза.

Одним из белков-кандидатов на роль CHE был LETM1, изначально охарактеризованный как митохондриальный обменник K⁺/H⁺ (KHE). Однако важные вопросы о его функции до недавнего времени оставались без ответа. Поэтому исследовательская группа Vetmeduni искала партнёров LETM1 и обнаружила белок-взаимодействующий партнёр — TMBIM5 (Transmembrane BAX Inhibitor Motif containing protein 5).

После идентификации TMBIM5 исследователи подтвердили его физическое взаимодействие с LETM1. По словам первых авторов исследования, Шейна Остина, Рональда Мекиса и Сами Мохаммеда из Департамента физиологии и биофизики Vetmeduni: «Биохимические анализы в клетках человека демонстрируют, что TMBIM5 необходим для H⁺-зависимого высвобождения митохондриального Ca²⁺, и что мутация в pH-чувствительном домене TMBIM5 полностью или значительно снижает эту функцию».

«Анализы в протеолипосомах подтверждают pH-зависимый транспорт Ca²⁺ рекомбинантным TMBIM5. В совокупности мы демонстрируем, что TMBIM5, а не LETM1, является долгожданным митохондриальным CHE».

«Это открытие даёт последний недостающий элемент головоломки митохондриальных транспортеров Ca²⁺ и открывает дверь для изучения его важности в здоровье и болезнях, а также для разработки лекарств, модулирующих обмен Ca²⁺», — говорит последний автор исследования Карин Новиковски из Департамента физиологии и биофизики Vetmeduni.

По мнению экспертов, теперь необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как LETM1 и TMBIM5 связывают митохондриальные циклы K⁺ и Ca²⁺, и пролить больше света на регуляторный механизм LETM1 и его партнёров по взаимодействию, поддерживающих ионный гомеостаз митохондрий.

Исследование опубликовано в EMBO reports.