Учёные обнаружили фундаментальный механизм тонкой настройки экспрессии генов, нарушаемый при раке

Международная команда учёных обнаружила новый контрольный механизм, тонко настраивающий транскрипцию генов. Как сообщается в исследовании, опубликованном в Cell, компонент белкового комплекса Интегратор привязывает фосфатазу PP2A к месту транскрипции, позволяя ей останавливать активность фермента РНК-полимеразы II (RNAPII). Нарушение этого механизма ведёт к неограниченной транскрипции генов и связано с развитием рака.

Исследование указывает на новые возможности для терапевтического вмешательства, демонстрируя противораковый эффект новой комбинированной терапии на доклинических моделях солидных и гематологических злокачественных новообразований.

Суть открытия

Команда под руководством Алессандро Гардини и Рики Джонстона обнаружила новый контрольный пункт в регуляции RNAPII — фермента, осуществляющего транскрипцию ДНК в РНК.

"Рак — это следствие изменённой экспрессии генов... Мы описываем один из основных способов, с помощью которого транскрипция генов сдерживается", — сказал Гардини.

Механизм регуляции

Транскрипция ферментом RNAPII проходит в несколько этапов, каждый из которых жёстко контролируется за счёт противодействия:

• Циклин-зависимых киназ (CDK), которые добавляют фосфатные группы к белку.
• Фосфатаз, которые удаляют эти группы.

Исследователи выявили ключевую роль фосфатазы PP2A в этом балансе. Оказалось, что компонент комплекса Интегратор взаимодействует с PP2A, чтобы доставить её к сайтам транскрипции. Там PP2A противодействует активности CDK9 (одной из киназ, активирующих RNAPII) и блокирует элонгацию транскрипции. Таким образом, PP2A и CDK9 работают в тандеме, тонко настраивая баланс между активацией и ингибированием транскрипции.

Терапевтический потенциал

Учёные проверили гипотезу, что одновременное ингибирование CDK9 и активация PP2A может быть эффективно против рака. В моделях мышей с лейкемией и солидными опухолями комбинация ингибиторов CDK9 (CDK9i) и малых молекул-активаторов PP2A (SMAPs) показала превосходство над монотерапией:

• Убивала клетки острого миелоидного лейкоза.
• Обеспечивала пролонгированный терапевтический эффект и значительное увеличение выживаемости.
• В модели солидной опухоли снижала скорость роста и объём опухоли, повышая общую выживаемость.

"Это представляет собой совершенно новую потенциальную возможность для лечения рака", — отметил Джонстон.

Исследование описывает новый фундаментальный механизм регуляции экспрессии генов и открывает новые пути для противораковой терапии, нацеленной на транскрипцию.