Новый ключ к сложности организмов: критический фактор транскрипции существует в двух различных состояниях

Исследователи из Национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли (Berkeley Lab) и Калифорнийского университета в Беркли обнаружили, что белок-фактор транскрипции TFIID сосуществует в двух различных структурных состояниях. Это ключ к генетической экспрессии и способности TFIID инициировать процесс копирования ДНК в РНК.

Ключом к морфологической и поведенческой сложности, как показывают научные данные, является регуляция экспрессии генов семейством ДНК-связывающих белков — «факторов транскрипции». Команда под руководством биофизика Евы Ногалес обнаружила, как один из этих критических факторов, TFIID, способен функционировать.

Используя технику криоэлектронной микроскопии одиночных частиц, команда показала, что TFIID может сосуществовать в двух состояниях:

  • Каноническое состояние

  • Реорганизованное состояние

Эти состояния отличаются лишь перемещением одной субструктурной элемента — доли A — на 100 ангстрем (диаметр атома водорода — около 1 ангстрема). Этот структурный сдвиг позволяет начать процесс транскрипции.

Как это работает:

  1. Сам по себе TFIID флуктуирует между каноническим и реорганизованным состояниями.
  2. Связываясь с другим фактором транскрипции, TFIIA, он в основном переходит в каноническое состояние.
  3. В присутствии и TFIIA, и ДНК TFIID переходит в реорганизованное состояние. Это позволяет распознавать и связываться с ключевыми последовательностями ДНК, отмечая начало транскрипции.

«Наше открытие существования двух структурно и функционально различных форм TFIID предполагает потенциальный молекулярный механизм, с помощью которого комбинация факторов транскрипции может "настраивать" уровень экспрессии генов и порождать разнообразие результатов», — говорит Ева Ногалес.

Значение открытия:

  • Общее количество генов в геноме не является мерой сложности организма (например, у нематоды ~20 000 генов, а у более сложной дрозофилы — на 6 000 меньше).
  • Сложность, вероятно, определяется увеличением числа регуляторных элементов ДНК и комбинаций факторов транскрипции (у человека ~3000 факторов транскрипции против ~1000 у червя или мухи).
  • Переход TFIID между двумя состояниями может быть одним из ключевых механизмов такой тонкой регуляции.

Методология:

Исследователи впервые получили трехмерную визуализацию человеческого TFIID, связанного с ДНК, с помощью крио-ЭМ. Анализ показал, что доля A перемещается на 100 Å по центральному каналу комплекса, что абсолютно необходимо для связывания с ДНК.

«Это движение доли A представляет собой полную реорганизацию, которая dramatically изменяет то, что может делать молекула», — отмечает Ногалес.

Дальнейшие планы:

Ученые теперь изучают, как TFIID, связавшись с ДНК, рекрутирует остальную часть machinery, необходимую для транскрипции генетического сообщения в РНК. Эта работа будет связана с построением макромолекулярного комплекса размером более 2 миллионов дальтон, что представляет собой серьезную экспериментальную задачу.