Исследование: как укладка ДНК влияет на активность генов

Российские учёные из Сколтеха, ИМГ НИЦ «Курчатовский институт», МГУ и других организаций выяснили механизм активации генов в половых клетках дрозофилы при переходе от сперматогония к сперматоциту — двум ранним стадиям развития сперматозоида. Похожий механизм делает клетки нашего тела (мышечные, нервные, печёночные и др.) отличными друг от друга, а также, возможно, отличает здоровые клетки от больных. Результаты работы, посвящённой тому, как трёхмерная структура ДНК регулирует активность генов, опубликованы в Nucleic Acids Research. Это шаг к пониманию механизмов заболеваний, связанных с упаковкой ДНК.

Во всех клетках тела (кроме половых) содержится одинаковая ДНК. Различия между, например, клетками мозга и сердца определяются тем, какой конкретный набор генов в ДНК активирован в зависимости от типа ткани и стадии развития.

Механизмы этой регуляции генов до конца не известны, но учёные подозревают, что они тесно связаны с тем, как ДНК упакована в ядре клетки. «ДНК — это двухметровая молекула, помещённая в ядро клетки размером около одной сотой миллиметра. В зависимости от конкретной 3D-конфигурации ДНК, участки, несущие разные гены, либо доступны для активации белками, либо «закопаны» и неактивны», — поясняет ассистент-профессор Сколтеха Екатерина Храмева.

Если упаковка ДНК — это способ регуляции активности генов, то её нарушения могут привести к неправильной регуляции и вызвать болезнь. «Пока известно лишь несколько заболеваний, однозначно связанных с неправильной упаковкой ДНК, но их, вероятно, гораздо больше. Просто метод картирования конформации ДНК — её пространственной конфигурации в ядре — существует только с 2009 года», — говорит она.

Младший научный сотрудник Анна Кононкова добавляет: «Проблема в том, что недостаточно просто сравнить конформацию ДНК в здоровой и больной клетке. Чтобы понять механизм болезни и найти способы лечения, нужно точно знать, какое влияние неправильная упаковка оказывает на работу генов в каждом конкретном случае».

«Сейчас мы пытаемся понять общие правила, по которым упаковка ДНК влияет на регуляцию генов. Наша модель — мушка дрозофила, а именно её незрелые половые клетки (сперматогонии), развивающиеся в сперматоциты», — уточняет она.

Ассистент-профессор Екатерина Храмева объясняет: «Сперматогонии и сперматоциты — это две разные стадии развития одной и той же клетки. При переходе между ними активируется до 1000 генов. Это значит, что механизм их регуляции в это время работает особенно интенсивно. И если изменения в упаковке ДНК играют роль, их можно обнаружить. Действительно, мы увидели, что участки ДНК, содержащие активируемые гены, имели тенденцию к «разрыхлению» структуры. Это хорошо согласуется с представлением о том, что они должны быть «открыты» для доступа активирующих белков».

Исследователи также отметили, что форма молекулы ДНК менялась так, что активированные гены сближались в определённых местах. Это подтверждает гипотезу, что синтез РНК (копирование информации с активных генов для производства белков) происходит не в случайных точках ядра, а в специфических местах — «фабриках транскрипции».

Для получения этих результатов команда провела сложные вычислительные эксперименты с использованием метода анализа конформации ДНК Hi-C. Этот метод позволяет оценить вероятность соседства каждого небольшого фрагмента ДНК с любым другим. Вместо красивой 3D-картинки складывания ДНК метод даёт набор чисел, который для специалиста несёт ту же информацию.

Зафиксировав изменения в упаковке ДНК, сопровождающие массовую активацию генов, исследователи сделали ещё один шаг к раскрытию механизмов регуляции генов и пониманию связанных с ними заболеваний. Один из вопросов для дальнейшего изучения — чаще ли контактируют друг с другом гены дрозофилы, чем случайные фрагменты ДНК.