Первая атомарная структура упакованного вирусного генома раскрывает новые свойства и динамику

Вычислительная модель из более чем 26 миллионов атомов в вирусном капсиде, упакованном ДНК, расширяет понимание структуры вируса и динамики ДНК. Эти данные могут открыть новые направления исследований и мишени для лекарств, сообщают исследователи из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне в журнале Nature.

"Чтобы бороться с вирусом, мы хотим знать о нём всё. Мы знаем, что внутри с точки зрения компонентов, но не знаем, как они расположены", — сказал руководитель исследования Алексей Аксиментьев, профессор физики. "Знание внутренних структур даёт нам больше мишеней для лекарств, которые обычно сосредоточены на рецепторах на поверхности или репликационных белках".

Вирусы хранят свой генетический материал — ДНК или РНК — в упакованном виде внутри полой частицы, называемой капсидом. Хотя структуры многих пустых капсидов описаны, структура полного капсида с генетическим материалом внутри оставалась неуловимой.

Для этого первого взгляда на полный упакованный вирусный геном исследователи сосредоточились на HK97 — вирусе, поражающем бактерии. Он хорошо изучен экспериментально, что позволило группе сравнить свои симуляции с ранее полученными данными.

"Из экспериментов мы знаем, что в капсиде есть портал, и там есть моторный белок, который проталкивает ДНК внутрь. Мы также знаем структуру капсида из экспериментов. Мы знаем генетическую последовательность, но не была известна структура упакованного генетического материала внутри".

Определение структурной динамики упаковки генома бросало вызов исследователям по нескольким причинам. Это пока невозможно увидеть экспериментально, поэтому требуется моделирование на суперкомпьютере. Однако симуляция может показать либо высокую детализацию за очень короткое время, либо меньшую детализацию за более длительный срок.

Группа разработала многоуровневый подход к моделированию ДНК, рассматривая проблему на нескольких уровнях разрешения и временной длины и объединяя всю информацию для получения полной картины процесса. Ранее проверив его на экспериментах с ДНК-оригами, они применили этот подход к HK97.

Результатом стало первое атомарное представление процесса упаковки вирусной ДНК, а также структурных свойств и флуктуаций, когда ДНК полностью содержится в капсиде.

Ключевые открытия:

• ДНК формировала петли обратного хода при вталкивании в капсид. Это важное открытие, так как оно аналогично организации ДНК в эукариотических клетках.
• ДНК самоорганизовывалась в домены, соответствующие топологии капсида.
• Процесс приводил к слегка различным конфигурациям петель и топологии ДНК в каждой смоделированной частице.

"Эти различия показывают, что концепция индивидуальности не ограничивается животными и растениями, но простирается вплоть до вирусов — наиболее примитивной формы ген-реплицирующих структур. Это открывает новое измерение для изучения инфекционности и того, влияют ли эти различия между вирусами на вариабельность их способности к заражению".

Симуляции также выявили общие структурные особенности и дефекты, особенно на рёбрах и в углах капсида, где его форма оказывает наибольшее влияние на внутреннюю ДНК. Эти особенности могут стать потенциальными мишенями для разработки лекарств.

"Мы считаем, что это только начало для нашей методологии — первое исследование, рассматривающее структуру вирусного генома. С более мощными и быстрыми компьютерами и большими знаниями из экспериментов мы в конечном итоге сможем вычислительно разрешить структуры геномов других видов вирусов, включая РНК-вирусы, которые сложнее, так как самоорганизуются".

"Чем больше мы знаем об этих вирусах, тем лучше можем бороться с ними или использовать их, например, для борьбы с бактериями, которые стали устойчивы к антибиотикам".