Новая модель ускоряет поиск лекарств

Огромные библиотеки соединений могут содержать потенциальные методы лечения различных заболеваний. Экспериментальный скрининг всех соединений против всех возможных мишеней непрактично долог.

Исследователи из MIT и Университета Тафтса разработали вычислительный подход на основе алгоритмов искусственного интеллекта — больших языковых моделей (как ChatGPT). Новая модель ConPLex сопоставляет белки-мишени с потенциальными лекарственными молекулами, не вычисляя их трёхмерные структуры — самый ресурсоёмкий шаг в традиционных методах.

Масштаб: Модель может просеивать более 100 миллионов соединений за один день — значительно больше, чем любые существующие модели.

"Эта работа отвечает потребности в эффективном и точном in silico скрининге... Масштабируемость модели позволяет проводить крупномасштабные проверки для оценки побочных эффектов, перепрофилирования лекарств и влияния мутаций на связывание", — говорит Бонни Бергер, профессор математики MIT.

Как работает модель

В основе подхода — языковая модель для белков, разработанная в 2019 году. Она кодирует информацию из базы данных более 20 000 белков в числовые представления аминокислотных последовательностей, улавливая связи между последовательностью, структурой и функцией.

• Модель преобразует числовые представления как белков, так и лекарственных молекул в общее пространство с помощью нейронной сети.
• Обучение на известных взаимодействиях "белок-лекарство" позволяет модели напрямую предсказывать связывание, минуя атомарное 3D-представление.
• Такой подход учитывает гибкость ("подвижность") белковых структур.

Чтобы модель не обманывали молекулы-обманки (декои), схожие с настоящими лекарствами, исследователи использовали контрастное обучение, научив модель отличать "реальные" препараты от имитаторов.

Экспериментальная проверка

Модель протестировали, скринив библиотеку из ~4700 кандидатов на связывание с 51 ферментом (протеинкиназами).

• Из 19 отобранных для экспериментов пар "лекарство-белок" 12 показали высокую аффинность связывания (в наномолярном диапазоне).
• 4 пары связались с исключительно высокой, субнаномолярной аффинностью.

Перспективы

Модель открывает возможности для:

• Скрининга других типов препаратов (например, терапевтических антител).
• Проверки токсичности соединений на ранних этапах.
• Снижения стоимости разработки лекарств за счёт уменьшения числа неудач.

"Этот новый подход представляет собой значительный прорыв в предсказании взаимодействий "мишень-лекарство", — отмечает Эйтан Руппин из Национального института рака.

Исследователи сделали свою модель доступной в сети для использования другими учёными.