Визуализация раскрыла механизм работы крупного белка ВИЧ при формировании инфекционного вируса

Понимание репликации ВИЧ в клетках критически важно для разработки новых методов лечения, которые могут помочь почти 40 миллионам людей, живущих с ВИЧ в мире. Учёные из Института Солка и Университета Рутгерса впервые определили молекулярную структуру белка ВИЧ Pol, играющего ключевую роль на поздних стадиях репликации вируса. Это помогло ответить на давний вопрос о том, как белок расщепляет сам себя для продвижения процесса репликации. Открытие, опубликованное в Science Advances 6 июля 2022 года, выявило новую уязвимость вируса для лекарств.

Ранее было известно, что полипротеин HIV Pol расщепляется на три фермента — протеазу, обратную транскриптазу и интегразу, — которые совместно собирают зрелую форму вируса. Протеаза критически важна для инициации этого процесса, разрезая молекулу для отделения других компонентов. Однако оставалось неизвестным, как сама протеаза высвобождается сначала из более крупного полипротеина HIV Gag-Pol, а затем из HIV Pol.

Новое исследование предполагает, что протеаза инициирует процесс путём саморасщепления, высвобождаясь из остальной части молекулы, чему способствуют обратная транскриптаза и, возможно, интеграза.

Первой задачей было получение стабильной версии HIV Pol для анализа структуры, что ранее не удавалось. Команда использовала криоэлектронную микроскопию, чтобы раскрыть трёхмерную структуру молекулы белка.

Это привело к открытию, что Pol является димером — он образован двумя связанными белками. Это стало неожиданностью, поскольку другие схожие вирусные белки представляют собой одиночные сборки.

В этой двухсторонней структуре протеазный компонент Pol «слабо связан» с компонентом обратной транскриптазы. Такая конфигурация связывания сохраняет некоторую гибкость протеазы.

«Мы полагаем, что это позволяет протеазе немного двигаться, что, в свою очередь, даёт ей возможность начать разрезание полипротеинов — необходимое условие для созревания вируса», — отмечают авторы.

Открытие раскрывает новую уязвимость, которая может стать мишенью для лекарств. Текущие методы лечения ВИЧ уже включают ингибиторы всех трёх ферментов.

Исследование открывает путь для последующих работ, включая изучение структуры более крупного и сложного полипротеина Gag-Pol, а также более пристальный взгляд на роль интегразы в сборке зрелой формы вируса ВИЧ.