Исследователи раскрывают биомеханику прикрепления вируса Эбола к клетке-хозяину
Вспышка Эбола в Демократической Республике Конго превысила 1000 случаев, что подчеркивает острую необходимость в разработке эффективных методов лечения.
Вирус Эбола вызывает тяжелое заболевание с геморрагической лихорадкой. По данным CDC, специфического лечения не существует.
Ключ к созданию терапий — понимание процесса заражения. Для проникновения в клетку вирус использует естественный процесс макропиноцитоза, при котором клетка "очищает" окружение, поглощая клеточный дебрис. Вирус взаимодействует с рецепторами на поверхности клетки — белками T-cell immunoglobulin and mucin domain (TIM) — и использует их для проникновения. Внутри клетки мембрана вируса сливается с эндосомой и высвобождает свой генетический материал.
"Пока клетка-хозяин погибает, вирусная РНК захватывает клеточные механизмы для производства белков и репликации", — говорит Франк Чжан из Университета Лихай.
"Хотя показано, что прикрепление вируса Эбола зависит от молекулярной биомеханики взаимодействия рецепторов на поверхности клетки и внешней оболочки вируса, количественное понимание, необходимое для разработки терапий, еще не достигнуто", — добавляет Ананд Джагота.
Чжан и Джагота объединили усилия, чтобы лучше понять биомеханику адгезии вируса Эбола к клетке-хозяину. Вместе с коллегами из Университета Айовы они разработали простую модель, характеризующую эту биомеханику. Результаты опубликованы в статье "Biomechanical characterization of TIM protein-mediated Ebola virus-host cell adhesion" в Scientific Reports.
"Мы использовали силовую спектроскопию одиночных молекул, чтобы количественно оценить силы специфического взаимодействия между белками TIM клетки-хозяина и вирусоподобными частицами Эболы", — говорит Чжан.
Команда не только выявила важные биомеханические параметры прикрепления, но и экспериментально показала, что взаимодействия TIM-вирус Эбола механически сопоставимы с взаимодействиями лигандов молекул адгезии (например, селектинов). С помощью простой механической модели они также продемонстрировали, как параметры молекулярного связывания определяют, достаточны ли они для вирусной адгезии.
Цель модели — показать, как измерения на уровне одиночных молекул можно сочетать с другими физическими свойствами системы (плотность пар лиганд-рецептор, жесткость мембраны), чтобы предсказать, будет ли и в какой степени вирусная частица прилипать к клеточной мембране. Модель описывает прикрепление как процесс, движимый адгезией между белками TIM и фосфатидилсерином на поверхности вируса, которому противодействует изгиб мембраны.
"Простота модели позволила нам выделить важность двух безразмерных групп параметров и их потенциальную способность блокировать адгезию", — сказал Джагота.
Чжан использует силовую спектроскопию одиночных молекул для измерения механической силы взаимодействия (силы, необходимой для разъединения вирусоподобной частицы и рецептора TIM). Джагота использует математические модели для понимания взаимодействия, учитывая свойства вируса (жесткость, форма) и клетки (компоненты на ее поверхности).
"Надеемся, что это количественное знание о биомеханике адгезии можно будет использовать для прогнозирования условий прикрепления вируса Эбола. В долгосрочной перспективе эта информация должна помочь в поиске новых фармакологических мишеней и разработке столь необходимых противовирусных терапевтических средств для профилактики и лечения Эболы", — говорит Джагота.