Ученые визуализировали молекулы, жизненно важные для регуляции генов
Клетки нашего тела происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют одинаковую генетическую информацию. В процессе дифференцировки они специализируются, превращаясь в различные типы клеток (нервные, мышечные, кровяные). Ключ к такому разнообразию — включение и выключение генов.
Ученые из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли изучают комплекс белков Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), который "заглушает" гены, переводя генетическую информацию в состояние "выключено".
В двух новых исследованиях, опубликованных 18 января в Science и 29 января в Nature Structural and Molecular Biology, команда под руководством Евы Ногалес получила данные о структуре PRC2 и механизмах его регуляции. Работу выполнили Ева Ногалес и постдоки Вигнеш Касинат и Симон Попсель.
PRC2 — жизненно важный регулятор генов. ДНК упакована в нуклеосомы (гистоновые белки, обернутые ДНК). PRC2 вносит специфическое химическое изменение в один из гистонов. Гены в областях генома, модифицированных PRC2, выключаются (заглушаются).
"Неудивительно, что эволюция создала сложные механизмы, гарантирующие, что PRC2 помечает правильные области для заглушения в нужное время", — сказала Ногалес.
Сбой этой регуляции не только нарушает развитие, но и способствует обратной дифференцировке клеток и неконтролируемому росту — признакам рака.
Оба исследования используют крио-электронную микроскопию для визуализации биомолекул.
Исследование в Science (18 января): Касинат, Попсель, Ногалес и коллеги визуализировали архитектуру полного PRC2 в атомных деталях. Потребовалось три года работы, чтобы получить структуру высокого разрешения всех субъединиц функционального PRC2 и показать, как дополнительные белковые субъединицы (кофакторы) могут регулировать его активность. Оба кофактора имитируют гистоновый белковый хвост при связывании с PRC2, что предполагает их совместную работу с гистоновыми хвостами в регуляции функции PRC2.
Исследование в Nature Structural and Molecular Biology (29 января): Попсель, Касинат и Ногалес представили "снимки" связывания PRC2 с гистоновыми белками, которые он модифицирует как сигнал для заглушения генов.
"PRC2 может одновременно связываться с двумя нуклеосомами", — сказал Попсель. — "Наши изображения крио-ЭМ помогают понять, как комплекс распознает наличие гистоновой модификации в одной нуклеосоме и помещает такую же метку на соседнюю нуклеосому".
Этот каскад активности позволяет PRC2 распространять модификацию на весь соседний генный локус, помечая его для заглушения.
"Визуализация таких взаимодействий печально известна своей сложностью. Мы сделали важный шаг вперед в нашем общем понимании того, как регуляторы генов могут связываться с нуклеосомами и распознавать их", — добавила Ногалес.
Выводы обоих исследований открывают большие возможности для борьбы с раком и расширяют знания о регуляции генов на молекулярном уровне.
"Поскольку PRC2 дерегулирован при раке, он является хорошей мишенью для потенциальной терапии", — сказала Ногалес.
Фундаментальное понимание PRC2, полученное в этих исследованиях, будет иметь широкие последствия как в биологии растений, так и животных.