В генетике плодовой мушки и человека всё решает время
Каждое животное начинает жизнь как скопление клеток, которые со временем размножаются и созревают, превращаясь в различные типы клеток, ткани и органы. Это фундаментальная биология, однако детали процесса во многом остаются загадкой. Учёные из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле начали раскрывать важную часть этой тайны.
Используя плодовую мушку Drosophila — стандартную лабораторную модель для изучения биологии животных — исследователи обнаружили каскад молекулярных сигналов, которые программируют активность генов для перехода мушки от одной стадии созревания к другой, подобно тому, как младенец превращается во взрослого. Часть этого программирования, как выяснилось, включает изменения в способе упаковки ДНК. Эти изменения открывают определённые участки ДНК для активации генов и закрывают другие, чтобы её предотвратить. Учёные обнаружили свидетельства того, что эти изменения в доступности ДНК происходят последовательно.
«Мы наконец подобрались к одному из основных механизмов в биологии, который определяет время и последовательность событий в нормальном развитии животного на уровне наших генов», — заявил доктор философии Дэниел Дж. Маккей, доцент кафедры генетики Медицинской школы UNC и биологии Колледжа искусств и наук UNC.
Это открытие в области фундаментальной биологии может иметь значение и для здоровья человека. Изменения в репрограммировании клеток, которые учёные наблюдали у молодых мух, могут происходить ненадлежащим образом в клетках взрослого человека — например, провоцируя рак.
«Мы надеемся, что эта работа поможет нам лучше понять, что идёт не так при раке и других заболеваниях», — сказал Маккей.
В исследовании, опубликованном в Genes & Development, Маккей и его коллеги начали с изучения молекулярного воздействия гормона плодовой мушки экдизона, который заставляет молодое насекомое сбрасывать старую форму и принимать новую по мере приближения к зрелости.
Учёным известно, что экдизон связывается с рецептором EcR в ядрах клеток по всему телу насекомых. EcR является фактором транскрипции — генетическим главным переключателем. При связывании с экдизоном он активирует определённый набор генов. Эти гены, в свою очередь, участвуют в производстве белков — машин биологии.
Анализируя клетки крыла Drosophila, Маккей и его коллеги обнаружили свидетельства того, что развитие крыла происходит посредством каскада таких изменений в активности генов.
«Мы обнаружили гены первого уровня, которые реагируют на экдизон немедленно, а затем они — вместе с EcR — активируют гены второго уровня, и затем эти два уровня генов, действуя согласованно, влияют на третий уровень», — пояснил Маккей. «Таким образом, мы наблюдали эти волны изменений в экспрессии генов, которые управляют развитием ткани крыла».
Используя технологии полногеномного секвенирования, команда Маккея обнаружила, что эти изменения в экспрессии генов связаны с изменениями в способе «упаковки» ДНК.
ДНК намотана на опорные белки, называемые гистонами, и эта комбинация гистон-ДНК называется хроматином.
Когда хроматин относительно рыхлый и открытый, гены могут стать активными. Когда хроматин плотный и закрытый, гены в основном заглушены. Маккей и его коллеги обнаружили, что экдизон активирует некоторые гены для производства специальных белков-факторов транскрипции, которые открывают или закрывают хроматин. Это изменение хроматина представляет собой фундаментальное репрограммирование клеток.
В предыдущей работе Маккей и его коллеги показали, что паттерн доступности хроматина у плодовой мушки, по-видимому, значительно меняется в ходе развития, но может быть очень похожим в любой данный момент времени в разных тканях мушки.
По мнению учёных, эти выводы в совокупности позволяют предположить, что изменения в хроматине приводят к каскадам активности генов, которые управляют развитием мушки. То есть изменения хроматина — со временем — помогают обеспечить соблюдение сроков различных процессов, происходящих во время биологического развития. И эти изменения представляют собой важный механизм развития, который, вероятно, работает и у людей.
Маккей и его команда планируют дальнейшие исследования, чтобы изучить, как эти каскады изменяющейся доступности хроматина и активности генов различаются в разных частях тела мушки.
Как отмечает Маккей, эта область исследований может иметь значение не только для биологии развития. Экспрессия генов роста и выживания является нормальной на ранних стадиях биологического развития — когда мы молоды. Но раковые клетки, например, используют эти гены для поддержания неконтролируемой пролиферации, вызывающей болезнь.
Следовательно, понимание молекулярных факторов, которые открывают или закрывают хроматин — и позволяют или отключают активность этих мощных генов — может дать биологам лучшее представление о том, как возникает рак. Обладая этими знаниями, учёные могли бы попытаться создать более точное оружие для борьбы с раковыми клетками.