Разработана высокоточная вычислительная модель человеческого метаболизма

Исследовательская группа из KAIST (Корея) создала вычислительный фреймворк для реконструкции комплексной вычислительной модели человеческого метаболизма, позволяющей точно предсказывать персональные метаболические фенотипы.

Понимание персональных метаболических фенотипов помогает разрабатывать эффективные терапевтические стратегии против хронических и инфекционных заболеваний. Вычислительная модель человека — модель метаболизма геномного масштаба (genome-scale metabolic model, GEM) — содержит информацию о тысячах метаболических генов, соответствующих реакций и метаболитов и играет важную роль в предсказании метаболических фенотипов. Существующие версии человеческих GEM имели потенциал для улучшения, особенно в части учёта биологической информации от механизма «альтернативного сплайсинга». Альтернативный сплайсинг — генетический механизм, позволяющий одному гену порождать множество реакций, и он тесно связан с патологиями.

Чтобы решить эту проблему, команда из Департамента химической и биомолекулярной инженерии KAIST разработала вычислительный фреймворк, который систематически генерирует метаболические реакции и добавляет их в человеческую GEM. Полученная модель точно предсказывает метаболические фенотипы в различных условиях. Результаты опубликованы онлайн в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 24 октября 2017 года под заголовком «Framework and resource for more than 11,000 gene-transcript-protein-reaction associations in human metabolism».

Ход работы:

  1. Обновление биологического содержимого. Команда обновила предыдущую версию человеческой GEM, добавив метаболические реакции, катализируемые уже известными белковыми изоформами — вариантами белков, генерируемыми из отдельных генов через альтернативный сплайсинг.
  2. Создание фреймворка для GeTPRA. Был реализован вычислительный фреймворк для систематического генерирования информации о связях «ген-транскрипт-белок-реакция» (Gene-Transcript-Protein-Reaction Associations, GeTPRA) с целью идентификации ранее неизвестных белковых изоформ.
  3. Предсказание и валидация. В результате работы фреймворка было автоматически предсказано и тщательно проверено более 11 000 GeTPRA.
  4. Модернизация модели. На основе предсказанных GeTPRA для ранее не охарактеризованных изоформ в модель Recon 2M.1 были добавлены дополнительные метаболические реакции. Обновлённая модель получила название Recon 2M.2.
  5. Интеграция с персональными данными. Recon 2M.2 была интегрирована с 446 наборами персональных биологических данных (RNA-Seq) для построения моделей рака, специфичных для пациента. Эти модели использовались для предсказания метаболической активности рака и антираковых мишеней.

Новая версия человеческой GEM и вычислительный фреймворк для GeTPRA, как ожидается, ускорят исследования в области фундаментальной генетики человека и медицины. Файлы моделей Recon 2M.1 и 2M.2, полный список GeTPRA и исходный код фреймворка доступны в рамках публикации.

По словам профессора Сан Йуп Ли, предсказанные GeTPRA послужат руководством для будущих экспериментов в генетике и биохимии человека, а Recon 2M.2 можно использовать для предсказания мишеней для лекарств против различных заболеваний.