Механотрансдукция: как механика ядра помогает понять здоровье и болезни
Механические силы, приложенные к клеточному ядру, влияют на транспорт белков через ядерную мембрану. Этот процесс контролирует клеточные функции и может играть ключевую роль в развитии таких заболеваний, как рак. Результаты исследования, опубликованного в журнале Nature Cell Biology, открывают новую перспективу для понимания того, как механические силы управляют прогрессированием рака, и прокладывают путь к созданию инновационных диагностических и терапевтических методик. Работу возглавил лектор Пере Рока-Кузакс с факультета медицины и наук о здоровье Университета Барселоны (UB), Института нанонауки и нанотехнологий UB (IN2UB) и Института биоинженерии Каталонии (IBEC).
Клетки организма получают механические стимулы из окружающей среды и соответствующим образом принимают решения о том, как и когда расти, двигаться и дифференцироваться. Этот процесс, известный как механотрансдукция, критически важен для функции клеток и здоровья человека.
Исследование показывает, что прямое приложение силы к ядру может влиять на пространственную организацию ДНК и активность ядерных белков. Когда раковые клетки инвазируют органы и образуются метастазы, они создают физические силы, которые передаются на клеточное ядро.
«Ядерная механотрансдукция играет центральную роль в распространении рака, регулируя рост опухоли, инвазию и метастазирование. Однако лежащие в основе механизмы всё ещё малоизвестны. Главная причина — отсутствие технологии, позволяющей наблюдать, что происходит внутри клеточного ядра, когда на него действует механическая сила», — отмечает Пере Рока-Кузакс.
В исследовании описан недавно обнаруженный механизм ядерного механочувствования, который раскрывает, как приложение физических сил к ядру влияет на транспорт белков через ядерную мембрану и на их последующее распределение между цитоплазмой и ядром.
«Хорошо известно, что механические силы влияют на экспрессию генов. Наше исследование раскрывает механизм, показывающий, как этот процесс происходит», — отмечают ведущие соавторы Ио Андреу (IBEC) и Игнаси Гранеро (факультет медицины и наук о здоровье, IBEC).
Управление движением белков
Белки перемещаются из ядра в цитоплазму и обратно через специфические структуры, называемые комплексами ядерных пор (NPC), двумя основными способами: пассивной и активной диффузией. Пассивный транспорт быстр для малых белков, но прогрессивно замедляется с увеличением молекулярной массы белка. Активный процесс для более крупных молекул зависит от рецепторов ядерного транспорта, которые взаимодействуют с этими факторами, помечая специфические последовательности, известные как сигналы ядерной локализации (NLS) для белков, входящих в ядро, или сигналы ядерного экспорта (NES) для выходящих белков.
Авторы обнаружили, что приложение физических сил к ядру увеличивает проницаемость через NPC, что усиливает транспорт молекул. Также они выяснили, что активная диффузия возрастает в большей степени по сравнению с пассивной. Этот дифференциальный ответ приводит к изменениям в транспорте молекул через NPC в зависимости от приложенной силы.
В рамках исследования команда сконструировала механочувствительные молекулы, регулируя пассивную диффузию через NPC (изменяя их молекулярную массу) и активный транспорт (добавляя специфические последовательности NLS или NES). Добавив к этим молекулам флуоресцентный маркер, они создали флуоресцентные индикаторы, которые входят в ядро или выходят из него в ответ на силу.
Исследование проводилось в сотрудничестве с группой теоретического моделирования под руководством Барака Равеха (Еврейский университет в Иерусалиме) и Альберто Элосеги Артолы (Институт Фрэнсиса Крика, Великобритания).
Путём оптимизации и комбинации этих молекул группы под руководством Пере Рока-Кузакса и Ксавьера Трепата (факультет медицины и наук о Земле, IBEC и CIBER биоинженерии, биоматериалов и наномедицины — CIBER-BBN) планируют создать сенсоры на основе свечения для измерения ядерной механотрансдукции путём мониторинга ядерной локализации.