Ген, который всё запускает

Формирование человеческого эмбриона начинается с оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом. Это даёт зиготу — первичную клетку, несущую по одной копии материнского и отцовского геномов. Однако эта генетическая информация начинает экспрессироваться только после нескольких делений зиготы. До сих пор было неизвестно, что запускает этот процесс, называемый «активацией зиготического генома». Учёные из EPFL обнаружили, что за это отвечают белки семейства DUX. Опубликованное в Nature Genetics, это открытие стало вехой в биологии развития.

Альберто де Иако, постдок в лаборатории Дидье Троно в EPFL, опирался на, казалось бы, не связанное исследование пациентов с одной из форм мышечной дистрофии. При этой болезни мутации приводят к продукции в мышечных клетках белка DUX4, который в норме обнаруживается только на самой ранней стадии эмбрионального развития человека.

Де Иако также обнаружил, что при принудительной продукции DUX4 в мышечных клетках активируется целый набор генов, экспрессируемых во время активации зиготического генома. Это впервые навело на мысль, что DUX4 может быть ключевым регулятором этого основополагающего события.

Для подтверждения учёные проанализировали общедоступные данные, чтобы определить, какие компоненты генома человека экспрессируются в первые несколько дней эмбрионального развития. Они обнаружили, что DUX4 — один из самых первых генов, экспрессируемых на этой стадии, высвобождающий высокую концентрацию своего белкового продукта непосредственно перед активацией зиготического генома.

В соответствии с этой зацепкой учёные показали, что белок DUX4 связывается с регуляторной областью генов, индуцируемых во время активации зиготического генома, стимулируя их экспрессию.

Затем они изучили эмбриональные стволовые клетки мыши, содержащие мышиную версию гена DUX4 (называемую просто DUX). В культуре небольшая часть этих клеток в любой момент времени демонстрирует паттерн экспрессии генов, характерный для эмбрионов на 2-клеточной стадии, прежде чем вернуться к чертам более продвинутых эмбриональных клеток. Однако когда исследователи из EPFL удалили ген DUX, этот процесс остановился, и появление субпопуляции, подобной 2-клеточной стадии, было подавлено.

Последнее доказательство было получено, когда учёные EPFL удалили ген DUX из оплодотворённых мышиных ооцитов с помощью редактирования генома CRISPR/Cas9. Это полностью предотвратило активацию зиготического генома и остановило рост эмбрионов после первых нескольких клеточных делений.

Исследование указывает на DUX4 и, как следствие, на семейство белков DUX как на главный регулятор, ответственный за запуск экспрессии генома на самой ранней стадии эмбриональной жизни у человека, мыши и, вероятно, всех плацентарных млекопитающих.

«Старая загадка решена», — говорит Дидье Троно. «Исследование проливает свет на то, что запускает генетическую программу, которая в конечном итоге делает нас такими, какие мы есть. Оно также может помочь понять некоторые случаи бесплодия и, возможно, направить разработку новых методов лечения DUX-связанных мышечных дистрофий».

Он и его команда теперь задаются вопросом, что может высвободить в первые часы нашей эмбриональной жизни эфемерную, но столь crucial продукцию этого главного регулятора.