Новое понимание старой реакции: Аденилирование регулирует клеточную сигнализацию

Новое исследование раскрывает важность аденилирования в регуляции клеточной сигнализации от бактерий до высших организмов. Работа, опубликованная Cell Press в выпуске журнала Molecular Cell от 10 апреля, дает новое понимание бактериального патогенеза и открывает интригующие пути для изучения посттрансляционных модификаций в эукариотических клетках.

Белок A, связывающий иммуноглобулин (IbpA), — это крупный фибриллярный поверхностный антиген, продуцируемый респираторным патогеном Histophilus somni и связанный с вирулентностью и токсичностью для хозяина. Один участок IbpA похож на YopT, известный цитотоксический эффектор, в то время как отдельный домен напоминает филаментозный гемагглютинин Bordetella pertussis, который опосредует прикрепление к клеткам хозяина.

Исследовательская группа под руководством доктора Джека Э. Диксона из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Медицинского института Говарда Хьюза предположила, что домен IbpA, подобный филаментозному гемагглютинину, вероятно, опосредует прикрепление к клеткам хозяина, в то время как домен, подобный YopT, может служить цитотоксическим эффектором. Неожиданно систематическое изучение функции IbpA показало, что именно домен, индуцирующий филаментацию ц-АМФ (Fic-домен), а не область, гомологичная YopT, представляет собой фактор вирулентности в IbpA.

«Хотя Fic-домены обнаружены в белках от бактерий до человека, их активность оставалась неизвестной до недавнего времени, когда Ярбро и др. (Science, 2009, т. 323, с. 269) сообщили о белке, содержащем Fic-домен, который катализировал модификацию аденозинмонофосфатом (AMP) остатков треонина в Rho GTPазах», — объясняет доктор Диксон. Rho GTPазы регулируют множество ключевых сигнальных путей в клетках млекопитающих.

Исследователи далее показали, что Fic-домен IbpA катализирует уникальное, обратимое событие аденилирования, используя АТФ для добавления AMP к специфическому, консервативному остатку тирозина в Rho GTPазах, тем самым инактивируя их и вызывая цитотоксичность.

Более того, единственный известный человеческий белок с Fic-мотивом, Huntingtin yeast-interacting protein E (HYPE), также был способен добавлять AMP к RhoA, Rac и Cdc42. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять значимость взаимодействия между HYPE, который повсеместно экспрессируется в клетках млекопитающих, и Rho GTPазами. Также предстоит выяснить, могут ли у HYPE быть мишени для аденилирования помимо Rho GTPаз.

В совокупности эти результаты подтверждают эволюционно консервативную ферментативную активность для Fic-доменов H. somni и человеческого HYPE. «Эти открытия идентифицируют новый класс ферментов, опосредующих бактериальный патогенез, и предполагают, что добавление AMP может быть недооцененной посттрансляционной модификацией, способной регулировать ключевые сигнальные события у высших организмов», — заключает доктор Диксон.