Модификации аминокислот в сперматозоидах могут быть причиной бесплодия

Успех оплодотворения зависит от формирования функционально компетентного сперматозоида, что часто определяется его морфологией (формой). Однако то, как оптимальная форма связана с правильной функцией, оценить сложно.

Исследователи из Мичиганского университета изучают молекулярные детали формирования сперматозоидов, чтобы понять, как аномалии в этом процессе могут приводить к мужскому фактору бесплодия.

В отличие от других клеток, генетический материал сперматозоидов упакован с помощью специальных белков — протаминов. Они обнаружены у растений, рыб и млекопитающих, что указывает на сотни миллионов лет эволюции. Ключевой вопрос: почему сперматозоиды используют протамины, а не гистоны, как все остальные клетки?

Команда под руководством Сахер Су Хаммуд, Сай Рединг, Линдси Мориц и Саманты Шон провела углублённое исследование молекулярного состава протаминов. Хаммуд отметила, что протамины интересны из-за их наличия у многих видов и быстрой эволюции, ведущей к вариациям в последовательности.

У большинства млекопитающих несколько типов протаминов, и для фертильности критически важен строго определённый баланс их соотношения. Считается, что протамины эффективно упаковывают ДНК в плотные структуры (хроматин) благодаря обилию положительно заряженной аминокислоты аргинина, которая связывается с отрицательно заряженной ДНК.

Однако недавние исследования показали, что протамины также содержат другие, видоспецифичные аминокислоты, которые подвергаются неожиданным посттрансляционным модификациям (химическим изменениям после синтеза белка).

Исследование, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, раскрыло ранее не признанные особенности протаминов. Рединг подчеркнул, что работа показывает важность не только заряженных аминокислот, но и других, выполняющих критическую роль.

Особенно интригующим было наличие посттрансляционных модификаций на протаминах, несмотря на то, что сперматозоиды транскрипционно неактивны. Мориц предположила, что эти модификации должны иметь функцию в упаковке хроматина.

Эксперименты на мышах подтвердили это. Анализ модифицированного остатка лизина в мышином протамине показал, что его замена на аланин (который не может быть модифицирован) привела к:

• Аномальной форме сперматозоидов
• Нарушению эмбрионального развития
• Снижению фертильности

Более того, замена лизина на положительно заряженный аргинин не исправила дефектную упаковку. Это означает, что взаимодействия выходят за рамки простого электростатического заряда молекулы.

Поскольку мужское бесплодие часто не имеет ясной причины, изучение этих модификаций приобретает особую важность. Шон отметила, что эти модификации представляют новый путь для исследования причин бесплодия, а их потенциальная роль в раннем эмбрионе имеет огромное значение как для диагностики, так и для процедур ЭКО.

Следующая цель команды — детально изучить механизмы упаковки в сперматозоидах, чтобы в будущем полностью воссоздать этот процесс in vitro.