Исследователи обнаружили дефектный эпигеном сперматозоидов, ведущий к мужскому бесплодию

Одна из восьми пар сталкивается с проблемами зачатия, и почти четверть этих случаев вызвана необъяснимым мужским бесплодием. Последнее десятилетие исследования связывали это бесплодие с дефектными сперматозоидами, которые не могут «вытеснить» белки гистоны из ДНК в процессе развития. Однако механизмы этого вытеснения и его локализация в ДНК сперматозоидов оставались спорными и неясными.

Теперь исследователи из Penn Medicine с помощью современных инструментов полногеномного секвенирования ДНК показали точные генетические позиции этих удержанных гистонов, а также ключевой ген, регулирующий этот процесс. Результаты опубликованы в Developmental Cell.

Исследователи пошли дальше и создали новую модель мыши с мутированной версией гена Gcn5, что позволяет отслеживать дефекты в сперматозоидах от ранних стадий сперматогенеза через оплодотворение и далее. Это важный шаг, который может привести к лучшему пониманию не только мужского бесплодия и потенциальных способов его обращения, но и предполагаемых эпигенетических мутаций, передаваемых от мужчины эмбриону естественным путём или при ЭКО.

Эпигенетика, факторы, влияющие на генетику организма, не закодированные в ДНК, играют важную роль в формировании сперматозоидов и яйцеклеток.

Здоровые сперматозоиды теряют 90–95% гистонов — основных белков хроматина, упаковывающих ДНК и регулирующих активность генов, — и заменяют их протаминами, меньшими белками, способными компактно упаковать ДНК в крошечные сперматозоиды.

Предыдущие исследования давали противоречивые данные о локализации удержанных гистонов. В новом исследовании учёные применили технологию ATAC-секвенирования, более точный и быстрый метод, для отслеживания гистонов на уникальных участках генома на ранних и поздних стадиях сперматогенеза у мышей. ATAC-seq идентифицирует открытые и закрытые участки генома — в данном случае, регионы, сохраняющие гистоны.

Исследователи обнаружили, что обе ранее описанные модели верны: гистоны находятся как на важных для развития эмбриона генах, так и на повторяющихся элементах («генных пустынях»).

В моделях мышей с мутированным геном Gcn5 была выявлена очень низкая фертильность. Также было показано, что позиции удержанных гистонов в сперматозоидах нормальных мышей коррелируют с позициями гистонов в очень ранних эмбрионах, что подтверждает гипотезу о передаче эпигенетической информации следующему поколению через отцовские гистоны.

Такая мутантная модель даёт учёным инструмент для изучения механизмов, лежащих в основе развития дефектных сперматозоидов, и понимания их влияния на эмбрион и развитие. Это также открывает возможность для изучения потенциальных терапевтических мишеней.

Уже существуют эпигенетические препараты для лечения рака и других заболеваний. Учитывая их механизмы действия, обработка спермы препаратами для усиления вытеснения гистонов — один из потенциальных путей для изучения.