Переработка 80-летнего антибиотика для новых медицинских применений

Химики из Токийского университета модифицировали природный антибиотик грамицидин A, чтобы создать более безопасные и эффективные версии для применения в медицине.

Проблема оригинального препарата

Грамицидин A, открытый в почвенных бактериях и ставший первым коммерческим антибиотиком в начале 1940-х, до сих пор применяется как местное средство. Он убивает бактерии, образуя в их клеточной мембране наноразмерные ионные каналы, что приводит к гибели клетки. Однако внутри организма он так же разрушает и клетки человека, поэтому его нельзя использовать в виде таблеток или инъекций.

Новый подход к синтезу

Команда разработала и проанализировала более 4000 искусственных аналогов грамицидина A. Молекула представляет собой спираль из 15 аминокислот. Исследователи выбрали 6 из них, которые можно заменить, не нарушая ключевую структуру. Каждую из этих аминокислот можно было заменить на одну из четырёх других, что в итоге дало 4096 вариантов.

Для синтеза использовалась методика "один шарик — одно соединение" (one bead-one compound synthesis). Процесс был трудоёмким и выполнялся вручную.

Результаты скрининга

Новые версии грамицидина A тестировали на активность против бактерии Streptococcus, а также на токсичность для клеток крови кролика и мышиных лейкозных клеток. Около 10 вариантов были признаны перспективными будущими антибактериальными препаратами.

Ключевое открытие

Лучшие новые версии сохранили сильную способность образовывать ионные каналы, но их токсичность для клеток млекопитающих снизилась. Модификация нескольких аминокислот может изменить функцию грамицидина A, сделав её избирательной по отношению к бактериям.

Значение работы

Этот подход может быть применён к другим природным продуктам и соединениям, образующим ионные каналы. Исследование показывает, что можно добиться видовой избирательности для таких соединений, что меняет стандартный взгляд на них.