Новый механизм действия стрептомицина открывает путь к лечению устойчивых инфекций

Исследователи из UT Southwestern Medical Center и их коллеги раскрыли в PLOS Biology механизм, с помощью которого стрептомицин — один из старейших и наиболее широко используемых антибиотиков — проникает в бактериальные клетки. Работа также указывает на потенциальный путь для разработки новых препаратов против устойчивых инфекций.

Ведущие авторы — Робин Рэй и доктор Ирен Искла, старшие авторы — доктора Пол Блаунт и Цзюньмэй Ван. Работа выполнена в сотрудничестве с доктором Хуа Ли и Я Гао из Школы фармации Медицинского колледжа Тунцзи при Хуачжунском университете науки и технологий (Китай).

Всемирная организация здравоохранения (WHO) считает устойчивость к антибиотикам серьёзной угрозой. Группа доктора Блаунта изучала соединения, которые ингибируют рост бактерий, изменяя свойства их «аварийного клапана» — механочувствительного канала MscL. Этот трансмембранный белок с порой помогает клетке переносить резкое снижение внешней осмолярности, выпуская растворённые вещества. Ранее было показано, что мутации, облегчающие открытие поры MscL, вредят росту бактерий.

Удивительно, но учёные обнаружили, что экспрессия MscL повышает эффективность варианта стрептомицина — дигидрострептомицина. Эти результаты были опубликованы в Nature Communications.

Поскольку MscL — это канал, а дигидрострептомицин увеличивает поток растворённых веществ при его экспрессии, возникла гипотеза, что препарат может связываться с MscL и открывать его.

В новом исследовании с помощью биохимических, молекулярных и вычислительных методов учёные выяснили, что дигидрострептомицин связывается со специфическим сайтом MscL и изменяет его конформацию. Это позволяет растворённым веществам выходить из клетки и, что удивительно, самому дигидрострептомицину проникать внутрь.

Это открытие весьма примечательно. Стрептомицин изучают десятилетиями, и известно, что он убивает бактерии в основном за счёт нарушения синтеза белка. Однако механизмы, с помощью которых этот крупный, громоздкий и заряженный антибиотик попадает внутрь бактериальной клетки, до сих пор оставались неизвестными.

Хотя активация канала дигидрострептомицином сама по себе недостаточна для замедления роста или гибели бактерий, устойчивых к его действию на синтез белка, ясно, что препарат напрямую связывается с каналом MscL и изменяет его пору.

Дигидрострептомицин стал первым примером, когда прямое и специфическое связывание соединения с каналом MscL вызывает хотя бы частичное, если не полное, открытие его поры. Если удастся найти соединение, которое приводит к более полному открытию канала MscL или удерживает его открытым дольше, оно станет перспективным кандидатом в антибактериальные препараты.