Управление антибиотиками недостаточно для преодоления устойчивости
Исследователи обнаружили, что сокращение использования антибиотиков будет недостаточно для обращения вспять растущей распространённости антибиотикорезистентности для некоторых типов бактерий.
Помимо передачи генов, дающих устойчивость к антибиотикам, своему потомству, многие бактерии также могут обмениваться генами между собой в процессе, называемом конъюгацией. Однако давно ведутся споры о том, происходит ли этот процесс достаточно быстро, чтобы распространиться в популяции, не подвергающейся воздействию антибиотиков.
В новом исследовании учёные из Университета Дьюка считают, что нашли окончательный ответ на этот вопрос. В серии экспериментов с бактериями, способными к конъюгации, они показали, что все протестированные бактерии обмениваются генами достаточно быстро, чтобы поддерживать резистентность. Они также показали, что существуют способы нарушить этот процесс и обратить вспять устойчивость к антибиотикам.
Результаты опубликованы онлайн 22 ноября в журнале Nature Communications.
"Результаты стали для меня неожиданностью, когда я впервые увидел данные", — сказал Линчон Ю, доцент инженерии в Университете Дьюка и автор-корреспондент статьи. "Для всех протестированных нами бактерий скорость конъюгации достаточно высока, чтобы устойчивость могла поддерживаться даже без использования антибиотиков — даже если гены несут высокую биологическую цену".
Большинство случаев устойчивости к антибиотикам возникает и распространяется путём естественного отбора. Если у нескольких удачливых бактерий есть гены, помогающие им пережить курс антибиотиков, они быстро дают следующее поколение и передают эти гены.
Однако многие из этих генов имеют свою "цену". Например, мутация может позволить бактерии построить более толстую мембрану, чтобы выжить при воздействии конкретного антибиотика, но эта же мутация может затруднить размножение клетки. Без селективного давления антибиотиков, уничтожающих конкурентов, бактерии с такой мутацией должны со временем исчезнуть.
Но когда гены, ответственные за устойчивость, также могут обмениваться между клетками, уравнение усложняется. В пользу поддержания резистентности работает скорость обмена генами. Против неё действуют упомянутая биологическая "цена" генов и естественная частота ошибок при их передаче.
"Были некоторые исследования о том, насколько критична конъюгация для поддержания устойчивости, несмотря на её стоимость, но не хватало тщательных и чётко определённых экспериментов для окончательных выводов", — сказал Ю. "Вот где Эллисон внесла ключевой вклад. Её невероятно тщательные измерения позволяют нам с высокой уверенностью сделать наши выводы".
Эллисон Лопаткин, аспирант в лаборатории Ю и первый автор статьи, тщательно измеряла скорость конъюгации и устойчивости к антибиотикам у патогенов в течение более месяца. Штаммы были получены в рамках параллельного проекта с Duke Health, в котором Ю пытается определить, насколько распространена конъюгация среди патогенов.
На данный момент Ю обнаружил, что более 30% протестированных им бактериальных патогенов распространяют устойчивость через конъюгацию. Из них девять были дополнительно протестированы Лопаткин, чтобы увидеть, насколько хорошо они сохранят свою устойчивость в отсутствие антибиотиков.
"Каждый отдельный клинический штамм, который мы тестировали, поддерживал свою устойчивость через конъюгацию даже без селективного давления антибиотиков", — сказала Лопаткин.
Результаты показывают, что — по крайней мере для бактерий, обменивающихся генами устойчивости — простое управление количеством используемых антибиотиков не изменит ситуацию с растущей проблемой резистентности. Чтобы добиться прогресса, по словам Ю и Лопаткин, также потребуются препараты, которые одновременно останавливают обмен генами и снижают скорость их передачи при размножении.
К счастью, такие препараты уже существуют, и, возможно, есть ещё много других, ожидающих своего открытия.
"Мы провели те же эксперименты с одним препаратом, который, как известно, ингибирует конъюгацию, и другим, который способствует потере генов устойчивости", — сказала Лопаткин. "Мы обнаружили, что без присутствия антибиотиков мы могли обратить вспять устойчивость бактерий у четырёх из протестированных патогенов и могли остановить её распространение у остальных".
Один из препаратов является безвредным натуральным продуктом, а второй — одобренным FDA антипсихотиком. Хотя команда подала предварительный патент на использование комбинации для обращения вспять антибиотикорезистентности, они надеются, что будущая работа откроет ещё лучшие варианты.
"В качестве следующего шага мы заинтересованы в выявлении дополнительных химических соединений, которые могут выполнять эти роли более эффективно", — сказал Ю. "Исторически, когда исследователи скринировали огромные библиотеки в поисках лекарств, они сосредотачивались на препаратах, способных убивать бактерии. Но наши исследования показывают, что существует целая новая вселенная, где теперь можно искать другие функции, такие как способность блокировать конъюгацию или вызывать потерю генов устойчивости. Эти химические вещества, как только будет доказана их безопасность, могут служить адъювантами стандартной антибиотикотерапии или применяться в окружающей среде как способ общего управления распространением антибиотикорезистентности".