Система «самоубийства» в бактериях туберкулеза может стать ключом к лечению

Туберкулез (ТБ) входит в десятку ведущих причин смерти в мире. В 2017 году 10 миллионов человек заболели ТБ и 1,3 миллиона умерли. Геном бактерии Mycobacterium tuberculosis, вызывающей ТБ, содержит особую токсин-антитоксиновую (TA) систему с удивительной функцией: при активации токсина все бактериальные клетки погибают, останавливая болезнь. Международная группа под совместным руководством группы Вильманнса в EMBL в Гамбурге изучила эту перспективную систему как потенциальную терапевтическую мишень. Первые детали ее структуры высокого разрешения опубликованы в Molecular Cell.

В геноме M. tuberculosis находится 80 TA-систем — наборов тесно связанных генов, кодирующих как токсичный белок, так и антитоксин (противоядие, нейтрализующее токсин).

При нормальном росте бактерий активность токсина блокируется присутствием антитоксина. Но в условиях стресса (например, нехватки питательных веществ) специальные ферменты быстро разрушают молекулы антитоксина. Это активирует токсины в клетке и замедляет рост бактерий, позволяя им пережить неблагоприятные условия.

Одна конкретная TA-система имеет более радикальный эффект: в отсутствие антитоксина токсин убивает бактерии. Поскольку эта система представляет потенциал для терапии, исследователи из EMBL Hamburg, IPBS при CNRS/Университете Тулузы и Института Крика в Лондоне объединились для ее детального изучения.

Структура и механизм действия

Высокое разрешение структуры, полученное за восемь месяцев, показало большую и компактную систему в форме «двойного бублика», стабильную, похожую на алмаз. Структура напоминает токсины холеры и дифтерии.

Знание структуры позволило детально изучить биохимию системы. Используя междисциплинарный подход, команда обнаружила механизм ее действия. Когда токсин отделяется от своего антидота, он активируется и начинает разрушать важные клеточные метаболиты — молекулы NAD⁺. Эта «суицидальная» активность в конечном итоге приводит к гибели всех бактериальных клеток.

Терапевтический потенциал

«Наши коллеги в Тулузе уже смогли продлить жизнь мышей, зараженных ТБ, контролируемо активируя токсин», — говорит ведущий исследователь Аннабель Парре. «Если мы найдем молекулы, способные нарушить работу TA-системы и таким образом запустить гибель клеток у пациентов с ТБ, это станет идеальным лекарством».

Команда планирует скрининг тысяч малых молекул на предмет такой способности. Однако структура TA-системы настолько стабильна, что найти точку приложения для ее разрушения будет сложной задачей. «Но если нам удастся, это может стать новым подходом к лечению ТБ и других инфекционных заболеваний», — говорит руководитель группы Маттиас Вильманнс.