Обнаружен первый токсин возбудителя туберкулёза
Через 132 года исследований у смертоносного патогена Mycobacterium tuberculosis (ежегодно инфицирующего 9 млн человек и убивающего более 1 млн) наконец обнаружен токсин.
Учёные под руководством Майкла Нидервайса из Университета Алабамы описали первый известный токсин этой бактерии — Tuberculosis Necrotizing Toxin (TNT). Он стал первым представителем нового класса ранее нераспознанных токсинов, которые по сходству белковых последовательностей найдены более чем у 600 видов бактерий и грибов. Ранее эти токсины были известны лишь как «Домен неизвестной функции 4237».
Среди бактерий с такими токсинами — Yersinia pestis (возбудитель бубонной чумы) и Listeria monocytogenes (опасная пищевая инфекция).
Роль в инфекции
TNT играет ключевую роль в выживании M. tuberculosis внутри макрофагов — иммунных клеток, поглощающих бактерии. Токсин индуцирует некротическую гибель заражённого макрофага, что позволяет бактериям вырваться и распространиться на другие клетки хозяина.
«Битва между M. tuberculosis и иммунной системой за контроль над судьбой заражённых макрофагов критически важна для исхода инфекции», — пишет Нидервайс.
Исследование «The tuberculosis necrotizing toxin kills macrophages by hydrolyzing NAD» опубликовано 3 августа в Nature Structural & Molecular Biology.
Почему токсин не находили более века?
- Крайне низкая продукция in vitro — детектировать его удалось только в 1000-кратно концентрированном фильтрате культуры клеток.
- Токсичен только внутри цитозоля клетки-хозяина — в кровотоке или среде культивирования эффекта нет.
- Не имеет сходства с известными токсинами.
История открытия и механизм действия
TNT был обнаружен случайно при поиске пориновых белков внешней мембраны. Оказалось, что концевые фрагменты одного такого белка обладают сильной токсичностью для клеток от бактерий до млекопитающих.
Функционально TNT представляет собой НАD+-гидролазу — он расщепляет жизненно важный кофермент никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) внутри макрофага, что запускает некроз клетки. Мутантная форма TNT без гидролазной активности не убивает макрофаги.
Чтобы не погибнуть от собственного токсина, M. tuberculosis производит антитоксин — immunity factor for TNT (IFT). Он связывает TNT и блокирует его активность внутри бактерии. Кристаллическая структура комплекса TNT–IFT, определённая с разрешением 1.1 Å, показывает, что IFT подобен шару, удерживаемому «рукой» TNT.
Связь с прошлыми наблюдениями
Поиск в литературе показал, что неохарактеризованная NAD+-гликогидролазная активность в экстрактах M. tuberculosis, а также её термолабильный ингибитор были описаны ещё полвека назад. Биохимические характеристики TNT и IFT, найденные командой Нидервайса, совпадают с теми ранними описаниями, однако уровень техники того времени не позволил идентифицировать сам токсин.