Обнаружены новые кандидаты в лекарства среди бактерий
Исследователи из ETH Zurich с помощью компьютерного анализа геномов обнаружили новый класс природных соединений, которые в будущем могут стать антибиотиками.
Около трети одобренных сегодня лекарств происходят из природных продуктов, включая большинство антибиотиков. Однако многие бактерии сложно культивировать в лаборатории, что затрудняет поиск новых активных веществ.
Используя биоинформатику и методы секвенирования ДНК, команда под руководством профессора Йорна Пила обнаружила новый синтетический путь для пептидных природных продуктов, широко распространённый у бактерий. Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Поиск по геномным библиотекам
Исследователи проанализировали обширные цифровые библиотеки бактериальных геномов, чтобы найти гены, кодирующие пептиды (небольшие белковые молекулы), и соседние с ними гены ферментов, которые модифицируют эти пептиды. Эти модификации придают природным продуктам особую активность или стабильность.
«Эти ферменты функционируют очень по-разному, а значит, пептидные природные продукты обладают огромным потенциалом для создания новых активных ингредиентов», — поясняет Флориан Хюбрих, один из ведущих авторов исследования.
От гена к веществу
Анализ показал, что ключом к открытию нового класса веществ являются ферменты. Учёные сгруппировали кандидатов по типам ферментов и обнаружили, что функция ферментов в одной из крупнейших групп была неизвестна.
Для трёх потенциальных природных продуктов из этой группы были проведены лабораторные тесты. Соответствующие гены внедрили в лабораторные бактерии, которые начали производить вещества. Оказалось, что новый класс представляет собой кольцевые пептидные молекулы с жирнокислотным «хвостом».
Некоторые липопептиды (пептиды, соединённые с жирными кислотами), например антибиотик даптомицин, уже известны как активные вещества. Однако их биотехнологическое производство остаётся сложным, так как бактерии создают множество вариантов вещества с жирными кислотами разной длины, и лишь один из них используется как лекарство.
Преимущества нового подхода
Даптомицин и другие липопептиды синтезируются в организме-продуценте гигантским ферментом, который сложно использовать в генной инженерии. В отличие от них, новый класс пептидных природных продуктов легче производить с помощью генетически модифицированных бактерий. Этот метод также позволяет создавать новые варианты веществ.
Исследователи могут модифицировать гены этих природных продуктов за несколько шагов, создавая «настраиваемые» активные ингредиенты. Например, можно изменить последовательность аминокислот в пептидной основе с помощью мутаций в соответствующем гене. Геномный анализ выявил множество новых кандидатов в ферменты, которые можно комбинировать с пептидным геном модульным способом.
В исследовании описаны три фермента, присоединяющие к пептиду жирные кислоты разной длины. «Первые эксперименты показывают, что действительно возможно производить эти настраиваемые липопептиды в лаборатории», — говорит Анна Вагштадт, ещё один ведущий автор работы. Следующим шагом будет изучение биологической активности этого нового класса веществ.
«У фармацевтических компаний часто нет достаточного финансового стимула для разработки новых антибиотиков, — отмечает Вагштадт, — но мы, исследователи, можем по крайней мере сделать первый шаг — поиск новых активных ингредиентов».