Яды животных как источник новых лекарств

В настоящее время на мировом рынке представлено более 80 пептидных препаратов, и примерно вдвое больше находится в стадии клинических исследований. Благодаря своим полезным свойствам эти биомолекулы уже играют важную роль в лечении таких заболеваний, как диабет, рак, гормональные нарушения, ВИЧ-инфекция и рассеянный склероз. В свежем выпуске журнала Nature Reviews Drug Discovery команда австрийских и австралийских учёных под руководством химика-фармаколога Маркуса Муттенталера из Венского университета представляет обзор последних тенденций в открытии и разработке пептидных лекарств.

«Инсулин — яркий пример успешного пептидного препарата, который был необходим для здоровья миллионов пациентов с диабетом за последние 100 лет», — говорит Маркус Муттенталер, возглавляющий исследовательские группы в Институте биологической химии факультета химии Венского университета, а также в Институте молекулярной биологии Квинслендского университета в Брисбене.

В мировом масштабе пептидные терапевтические средства составляют 5% глобального фармацевтического рынка, с объёмом продаж более 50 млрд долларов США. Более 150 пептидов находятся в клинической разработке, и ещё 400–600 пептидов проходят доклинические исследования.

Пептидные препараты занимают особую нишу в фармацевтическом ландшафте. Они меньше, чем низкомолекулярные препараты, которые занимают самую большую долю на рынке, и больше, чем биологические препараты, такие как антитела. По сравнению с низкомолекулярными соединениями пептиды часто более эффективны и селективны, а значит, имеют меньше побочных эффектов; по сравнению с антителами их производство экономичнее, и у них есть определённые преимущества в исследованиях рака, например, они легче проникают в (опухолевую) ткань. Однако 90% пептидных препаратов необходимо вводить инъекционно, поскольку пищеварительная система быстро разрушает их при пероральном приёме.

Огромные пептидные библиотеки

По словам авторов обзора, доцента Маркуса Муттенталера и его австралийского коллеги профессора Пола Ф. Алевуда, растущий интерес к пептидным препаратам требует «эффективных стратегий для поиска терапевтических лидов». Ключевой тенденцией в открытии пептидных лекарств является создание и направленная эволюция огромных пептидных библиотек на основе новейших технологий дисплея — концепция, отмеченная Нобелевской премией по химии в 2018 году.

Систематическое изучение ядов животных — ещё одна ключевая тенденция, движущая открытием пептидных лекарств, и «позволяет нам использовать огромные естественные, отобранные эволюцией за миллионы лет пептидные библиотеки для поиска терапевтических лидов», — говорит Муттенталер, который активно работает в этой области.

Новые открытия

В недавнем исследовании команда Муттенталера химически сконъюгировала пептид из паучьего яда с пептидом из скорпионьего яда. Оба вещества используют разные механизмы для блокировки ионного канала, играющего важную роль в передаче болевых сигналов. «Соединение двух разных механизмов связывания привело к необратимой блокаде ионного канала, и эта концепция может быть полезна для пролонгированного обезболивания», — говорит Муттенталер.

Во втором исследовании его команда совместно с группой Кристофа Дюпле во Французской Гвиане проанализировала яд бразильского вида муравьёв Pseudomyrmex penetrator и синтезировала и охарактеризовала его наиболее активный компонент. Мощный парализующий эффект выделенного пептида яда против сельскохозяйственных вредителей может послужить перспективным лидом для экологически чистых и менее опасных биопестицидов.

Определение правильной ниши в фармацевтическом ландшафте

Пептиды — это сигнальные молекулы жизни, контролирующие многие физиологические функции: «При исследовании природных соединений и сложных антибиотиков, таких как ванкомицин, на установление химического синтеза часто могут уйти годы; вновь открытые пептидные соединения, однако, можно синтезировать за несколько дней, что значительно ускоряет исследования и разработку новых пептидных терапевтических средств», — объясняет Муттенталер. «Однако крайне важно определить правильную фармакологическую нишу, в которой ваш пептидный препарат может превзойти низкомолекулярные препараты или биологические средства».