Учёные раскрыли механизм транспорта бактериальных пилей — ключевой мишени для новых антибиотиков

Учёные из Института структурной и молекулярной биологии (совместный институт Университетского колледжа Лондона и Биркбекского университета) обнаружили, как бактерии транспортируют нитевидные структуры — пили — изнутри клетки, где они собираются, к внешней поверхности. Пили являются ключевой мишенью для нового поколения антибиотиков, так как без них бактерии не могут группироваться и прикрепляться к клеткам человека, вызывая инфекцию.

Исследование, опубликованное в журнале Nature, раскрыло структурные и энергетические процессы, с помощью которых бактерии транспортируют пили через свою внешнюю мембрану.

У бактерий, вызывающих цистит, пили позволяют им группироваться и прикрепляться к стенке мочевого пузыря. Клетки мочевого пузыря затем поглощают бактерии, что сильно затрудняет антибиотикотерапию. Оказавшись внутри клеток, бактерии могут находиться в спящем состоянии, что приводит к частым рецидивам инфекции. Учёные полагают, что новое поколение антибиотиков можно разработать для нарушения процесса биогенеза пилей, сделав заболевание более лёгким для лечения.

В 2011 году та же группа учёных выяснила, как биогенез пилей инициируется белком FimD — уше́ром во внешней клеточной стенке. FimD отвечает за рекрутинг субъединиц, их сборку в пилус и секрецию пилуса по мере его формирования. На основе этой работы была предложена модель того, как уше́р выполняет все эти задачи.

Новое исследование, финансируемое Советом по медицинским исследованиям, предоставляет экспериментальные доказательства для ранее предложенной модели. Оно показывает, как после сборки субъединиц новый пилус секретируется изнутри белка FimD наружу через пору, пересекая внешнюю бактериальную мембрану.

Команда выявила, что при сборке пилуса первая субъединица (FimH) взаимодействует с уше́ром и претерпевает структурные изменения. Это создаёт необходимую энергию для того, чтобы эта субъединица, формирующая кончик пилуса, сместила пробку, обычно находящуюся внутри поры, и прошла через саму пору. Когда последующие субъединицы пилуса проходят в пору, другие структурные изменения в FimH предотвращают отступление пилуса обратно через пору.

Учёные также смогли показать, что внутри поры уше́ра существуют специфические сайты связывания для кончика и последующих субъединиц пилуса. Эти сайты связывания расположены на 180 градусов друг от друга внутри ствола поры (друг напротив друга), что удерживает пилус в центральном положении при выходе из поры и облегчает его выход. Кроме того, они продемонстрировали, что при прохождении через пору пилус следует вращательно-поступательному пути. Это позволяет продолжать добавление последующих субъединиц внутри уше́ра, пока кончик выходит наружу, при этом пилус всё ещё удерживается в центральном положении.

Профессор Габриэль Ваксман из ISMB заявил: «Впервые мы смогли увидеть структурные и энергетические пути, с помощью которых белок-уше́р FimD облегчает транспорт вновь собранного пилуса через внешнюю мембрану бактерий. Этот процесс является ключевой мишенью для разработки новых антибиотиков, поскольку если нарушить биогенез новых пилей, бактерии не смогут прикрепляться к клеткам человека, и вероятность инфекции значительно снизится».