Вычислительные модели бактериальных клеточных стенок ускоряют поиск антимикробных средств
В двух недавних исследованиях учёные из Индийского института науки (IISc) и компании Unilever совместно разработали вычислительные модели бактериальных клеточных стенок, которые могут ускорить скрининг антимикробных средств — молекул, способных убивать болезнетворные бактерии.
Каждая бактериальная клетка окружена клеточной мембраной, которая, в свою очередь, защищена клеточной стенкой. У грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli (E. coli), клеточная стенка содержит слой пептидо-сахарных комплексов (пептидогликанов) и внешнюю липидную мембрану. У грамположительных, например Staphylococcus aureus (S. aureus), стенка состоит только из нескольких слоёв пептидогликанов.
Антимикробные средства убивают бактерии, либо разрушая липидную мембрану и дестабилизируя слой пептидогликана, либо проникая через слои клеточной стенки и нарушая внутреннюю клеточную мембрану. Однако реальные механизмы взаимодействия между антимикробными молекулами и этими клеточными барьерами изучены плохо.
Атомистическая модель клеточной стенки
В исследовании, опубликованном в Biointerphases, команда создала «атомистическую модель» — компьютерную симуляцию, воссоздающую структуру клеточной стенки вплоть до уровня отдельных атомов. В неё включили такие параметры, как размеры сахарных цепей в пептидогликанах, ориентацию пептидов и распределение размеров пор.
Структура пептидогликанового слоя полупроницаема, так как через него должны проходить необходимые бактериям питательные вещества и белки. Через эти же поры проникают и антимикробные молекулы. Команда впервые предложила всеобъемлющую молекулярную модель клеточной стенки для S. aureus.
Используя суперкомпьютерные мощности IISc, команда протестировала эффективность своей модели на нескольких известных антимикробных агентах:
- Мелиттин (короткий пептид) связывается со стенкой E. coli эффективнее, чем со стенкой S. aureus. Он взаимодействует с пептидами, участвующими в процессе транспептидации при биосинтезе пептидогликана, и потенциально может нарушать целостность клеточной стенки.
- Тимол (природная малая молекула) быстро проникает через всю толщу пептидогликановых слоёв в клеточной стенке S. aureus.
Связь структуры и эффективности поверхностно-активных веществ
В другом исследовании (Langmuir) команда использовала свою модель, чтобы сравнить проникновение различных молекул поверхностно-активных веществ (ПАВ) через пептидогликановый слой E. coli. ПАВ, подобно детергентам, имеют гидрофильную «голову» и гидрофобный «хвост».
Впервые была показана связь между длиной хвоста ПАВ и его антимикробной эффективностью. ПАВ с более короткими цепями (например, лаурат) проникали эффективнее, чем с длинными (например, олеат). Эксперименты учёных Unilever подтвердили это: ПАВ с более короткими цепями убивали бактерии с большей скоростью.
В коллаборации с профессором физики Джейдипом Кумаром Басу команда создала везикулы из экстракта E. coli и наблюдала за их взаимодействием с ПАВ под микроскопом. Везикулы лопались намного быстрее в присутствии лаурата по сравнению с олеатом.
Цель совместной работы с Unilever — использовать разработанные вычислительные модели для быстрого скрининга молекул, чтобы сузить поиск потенциальных антимикробных средств до меньшего подмножества соединений, которые затем можно будет протестировать в лаборатории.