Переработка белков защищает ДНК от паразитов

Из трёх миллиардов пар оснований в геноме человека менее двух процентов содержат информацию, кодирующую ~20 000 белков. Это связано с тем, что по меньшей мере половина нашего генетического материала произошла от эгоистичных генетических элементов, таких как транспозоны. Рассеянные по геномам растений, грибов и животных, транспозоны могут «перепрыгивать» с одной геномной позиции на другую. При этом они представляют собой важный источник генетического разнообразия и могут способствовать адаптации своего хозяина. Однако неконтролируемая активность транспозонов приводит к обширным повреждениям ДНК и мутациям, что может вызвать болезнь или гибель клетки. Чтобы предотвратить это, организмы выработали эффективные способы сдерживания вредных геномных захватчиков.

Лаборатория Юлиуса Бреннеке в IMBA изучает небольшую иммунную систему генома на основе малых РНК, которая подавляет активность транспозонов у животных. В её основе лежат piРНК — крошечные фрагменты генетической информации, которые направляют механизм сайленсинга к транспозонам, чтобы предотвратить их «прыжки». piРНК образуются из более длинных РНК-предшественников, которые должны покинуть клеточное ядро, чтобы достичь мест производства piРНК в окружающей цитоплазме. Но есть проблема: в ядре существует система контроля качества, предотвращающая выход в цитоплазму РНК, лишённых признаков молекулярной зрелости, — а у предшественников piРНК как раз отсутствуют все эти молекулярные сигнатуры. Поэтому оставалось загадкой, как предшественникам piРНК удаётся обойти клеточные проверки безопасности и покинуть ядро, чтобы обеспечить клетку необходимыми piРНК для защиты генома.

Уникальный клеточный маршрут для piРНК

Петер Рефсинг Андерсен, бывший постдок в IMBA, а ныне руководитель группы в Орхусском университете в Дании, недавно обнаружил, что клетки нарушают обычные правила транскрипции при производстве предшественников piРНК. Локусы piРНК, напоминающие кладбища транспозонов в геноме, встроены в гетерохроматин — форму хроматина, которая обычно подавляет транскрипцию. Однако клетки отменяют репрессивный характер гетерохроматина в этих локусах, позволяя им транскрибироваться. Теперь Петер и Мостафа Эль-Маграби — аспирант Vienna BioCenter — показывают, что образующиеся предшественники piРНК также используют гетерохроматин для путешествия из ядра в цитоплазму. Ключевую роль в этом процессе играет белок Nxf3, родственный классическому экспортёру РНК Nxf1. Nxf3 вместе со своим компаньоном Bootlegger «провозит» предшественник piРНК из гетерохроматиновых сайтов производства в цитоплазму, где затем доставляет свой РНК-груз к аппарату производства piРНК. «Путь Nxf3 обходит клеточные контрольные точки качества и раскрывает новую концепцию эпигенетически закодированных "маршрутов" для сортировки генетической информации в клетках. Увлекательно видеть, как клетки используют существующие строительные блоки для создания новых путей, справляющихся с эволюционными вызовами. Прямо как мебель можно перепрофилировать с помощью "IKEA-хаков"», — сказал Петер Рефсинг Андерсен, соавтор новой публикации.

Путеводитель, ставший стражем генома

Тем временем группа Бреннеке обнаружила, что Nxf2 — ещё один родственный Nxf1 белок — также является важным компонентом клеточной системы защиты от транспозонов. Неожиданно Nxf2 утратил свою функцию РНК-«путеводителя» и вместо этого играет центральную роль в формировании гетерохроматина в локусах транспозонов. Такое формирование гетерохроматина защищает геном, предотвращая «прыжки» транспозонов. «Это первая демонстрация того, как белок-экспортёр РНК выполняет совершенно иную задачу по сравнению со своей первоначальной функцией», — объясняет Юлия Батки, которая вместе с Якобом Шнаблем исследовала функцию Nxf2 во время учёбы в аспирантуре Vienna BioCenter.

В ходе эволюции существующие структуры часто дублируются, а затем преобразуются во что-то новое и полезное. «Наши результаты представляют собой замечательный пример "адаптивной радиации" на уровне белка. Две копии предкового экспортёра РНК были перепрофилированы в ходе эволюции для выполнения совершенно новых функций в клетке. Особенно в условиях "гонки вооружений", подобной той, что ведётся против быстро эволюционирующих геномных паразитов, может быть очень полезно быстро создавать новые молекулярные пути, помогающие обогнать генетических конкурентов», — говорит руководитель группы IMBA Юлиус Бреннеке.