Обнаружены ранее «недоступные» белки для разработки лекарств
Молекулярные клеи — это небольшие молекулы, которые соединяют один белок с другим. Они являются перспективными мишенями для фармацевтических исследований. Связывая болезнетворный белок с белком, запускающим пути разрушения и переработки клетки, можно создавать новые методы лечения устойчивых к лекарствам заболеваний.
Однако считалось, что этот подход ограничен только теми белками, которые имеют на поверхности специфический мотив — бета-шпилечную петлю.
Новое исследование, опубликованное в журнале Science, расширило это узкое поле для открытий. Учёные обнаружили гораздо более широкий спектр особенностей поверхности белка, способных связываться с деградером молекулярного клея (фармацевтической версией молекулы молекулярного клея). Эти результаты могут открыть новые пути лечения заболеваний, нацеливаясь на белки, ранее считавшиеся «недоступными» для лекарственной терапии.
Как работают деградеры молекулярного клея:
- Сначала они связываются с белком Цереблон (Cereblon, CRBN), который является частью клеточного процесса переработки белков.
- Деградер вызывает небольшие изменения на поверхности белка Цереблон, создавая «стыковочный узел» для ранее недоступной белки-мишени.
- После соединения Цереблон помечает белок-мишень молекулой E3 убиквитинлигазы, что даёт клетке сигнал уничтожить его.
Ход исследования:
Учёные начали с компьютерного поиска в протеоме человека (полном наборе белков) структурных особенностей, которые могли бы достаточно хорошо подходить для связывания с прототипом рецептора молекулярного клея.
Результаты:
- Первоначально было выявлено 1633 человеческих белка, которые из-за петлеобразного мотива на поверхности могут быть совместимы с Цереблоном.
- Этот подход обнаружил не только бета-шпилечные петли, но и спиральные петли — структурно отличный, но также подходящий мотив для распознавания.
- Среди находок — белок VAV1, ранее недоступный для лекарств, но имеющий широкий терапевтический потенциал при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях.
Цитата исследователей:
«Наше систематическое исследование пространства мишеней CRBN раскрывает исключительную пластичность CRBN, переопределяет правила взаимодействия с мишенью и предоставляет возможности для расширения этого пространства в рамках и за пределами парадигмы бета-шпилечной G-петли».
Исторический контекст:
Позже было обнаружено, что препарат талидомид действует как деградер молекулярного клея. Несмотря на снятие с рынка в 1960-х из-за разрушительных побочных эффектов при приёме во время беременности, он возродился благодаря способности лечить один из видов рака и является эффективной терапией воспаления у пациентов с болезнью Гансена.