Молекулярный «разрез и сшивание» ускорит разработку лекарств

Ученые Университета Данди создали инновационный молекулярный процесс «разрезания и сшивания», позволивший разработать инструмент для исследований. Он ускорит разработку лекарств для заболеваний, включая рак, при которых другие варианты лечения отсутствуют.

Специалисты из Центра таргетной деградации белков университета создали новую версию белка, который часто «захватывается» молекулами, известными как «деградеры белков». Процесс удаляет нежелательные части белка перед тем, как оставшиеся фрагменты сшиваются вместе. Это позволяет исследователям изолировать белок и эффективнее работать с ним в лаборатории.

Эта новаторская работа опубликована в журнале Nature Communications.

Деградеры белков знаменуют революцию в открытии лекарств: более 50 препаратов этого типа в настоящее время проходят клинические испытания. Эти молекулы работают принципиально иначе, чем обычные лекарства.

Вместо того чтобы просто блокировать болезнетворные белки, деградеры «вербуют» или захватывают их, заставляя связываться с важным белком — убиквитин E3 лигазой, который является частью клеточной системы утилизации белков. Этот рекрутинг — основа механизма действия препарата, который приводит к уничтожению болезнетворного белка и полному его удалению из клетки.

Большинство существующих препаратов, работающих по этому принципу, захватывают одну конкретную E3 лигазу — Цереблон (CRBN). До сих пор подходы к созданию более безопасных и эффективных молекул-деградеров и понимание того, как они рекрутируют болезнетворные белки к CRBN, были медленными и неэффективными.

Однако команда из Данди под руководством структурных биологов доктора Алены Кроуповой и доктора Дэвида Золлмана в группе профессора Алессио Чиулли разработала оригинальный подход. Они создали новый вариант белка, названный «CRBN-midi».

Этот подход включает удаление нежелательных частей белка и сшивание оставшихся фрагментов. Это улучшает способность изолировать белок и работать с ним в лаборатории.

Доктор Кроупова, первый автор исследования, заявила: «Наш вариант белка CRBN более растворим и легче кристаллизуется, чем исходный белок, при этом ведет себя аналогично ему и сохраняет свои биологические характеристики. Это делает его идеально подходящим для многих экспериментов и процессов, широко используемых сегодня в области таргетной деградации белков».

Доктор Золлман, соавтор исследования, добавил: «Поскольку TPD (таргетная деградация белков) революционизирует мир разработки лекарств, этот прорыв поможет ускорить создание новых деградеров, работающих через этот белок, что в конечном итоге принесет пользу пациентам с наиболее серьезными проблемами здоровья нашего времени».

Профессор Чиулли сообщил: «Мы сделали наш реагент CRBN-midi широко доступным для научного сообщества без ограничений через портал Addgene. Он уже пользуется большой популярностью с момента первой публикации препринта в январе 2024 года. Многие исследовательские группы по всему миру, включая академические и биофармацевтические компании, уже используют его в своих исследованиях и программах по открытию лекарств».