Семейство белков паразита — новая потенциальная мишень для лечения малярии
Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Института молекулярной медицины Гулбенкяна показали, что эволюция семейства экспортируемых белков у вызывающего малярию паразита Plasmodium falciparum позволила ему инфицировать людей.
Нацеливание на эти белки может открыть путь к созданию новых лекарств, менее подверженных резистентности.
Малярией ежегодно заражаются более 200 млн и умирают более 500 тыс. человек. Её вызывают паразиты Plasmodium, инфицирующие эритроциты и передающиеся от хозяина к хозяину комарами. Существуют методы лечения, но устойчивость к лекарствам остаётся серьёзной проблемой.
В исследовании, опубликованном в Nature Microbiology, команда изучила самый смертоносный вид — P. falciparum, на который приходится более 95% смертей от малярии.
Инструменты паразита для атаки на клетки человека
Во время инфекции P. falciparum вводит 10% своих белков в эритроциты хозяина, изменяя их так, что они прилипают к стенкам сосудов и друг к другу, что в итоге приводит к образованию тромбов.
Среди этих экспортируемых белков есть семейство киназ FIKK, которые модифицируют молекулы хозяина или другие белки паразита, активируя или деактивируя их.
Изучив более двух тысяч образцов P. falciparum от инфицированных людей, учёные обнаружили, что из 21 киназы FIKK у 18 отсутствуют вредные мутации. Это говорит о том, что они необходимы для заражения человека и, вероятно, помогли паразиту в эволюции.
Затем исследователи экспрессировали киназы FIKK в бактериях, чтобы понять функцию каждой. Эксперимент показал, что у всех киназ FIKK разные белковые мишени в клетке.
К удивлению учёных, одна из киназ FIKK специфически нацелена на аминокислоту тирозин, что ранее не было показано для паразитов. Предполагается, что эта киназа эволюционировала для взаимодействия с определёнными сигнальными путями клетки хозяина, использующими тирозин.
С помощью комбинации вычислительных и лабораторных методов, включая программное обеспечение для предсказания структуры белков AlphaFold 2, учёные выяснили, что специфичность киназ FIKK к разным мишеням связана с небольшими изменениями в гибкой «петлевой области».
Несмотря на то, что эти изменения позволяют киназам распознавать разные белки, команда выявила некоторые повторяющиеся структуры в петлевых областях. Они отличают киназы FIKK от человеческих и могут стать потенциальным способом воздействия на них.
Блокировка всех киназ FIKK
В поисках способа нарушить работу киназ FIKK команда совместно с GlaxoSmithKline провела скрининг библиотеки молекул, известных как блокаторы человеческих киназ. Были идентифицированы три перспективные молекулы, две из которых блокировали большинство киназ FIKK в пробирке.
Поскольку одновременная блокировка всех киназ FIKK может быть перспективной стратегией лечения для облегчения симптомов малярии, следующими шагами станет разработка лекарств на основе этих соединений для применения у людей.
Мориц Трек, руководитель лаборатории: «Около 1 млн лет назад Plasmodium перешёл от птиц к человекообразным обезьянам. С этим переходом семейство киназ FIKK расширилось, чтобы обеспечить заражение наших ближайших родственников. Недавно по эволюционным меркам P. falciparum перешёл от обезьян к человеку, и мы показали, что киназы, необходимые для выживания у обезьян, всё ещё требуются для выживания в людях. Это говорит о том, что воздействие на общие свойства киназ FIKK может помешать паразиту изменять клетку хозяина».
Уго Бельда, соавтор исследования: «Этот проект стал результатом междисциплинарного сотрудничества многих институтов. Современные лекарства в основном нацелены на отдельные белки, что повышает вероятность развития резистентности. Разработка соединений, нацеленных сразу на несколько белков, таких как блокаторы всех киназ FIKK, может стать одним из способов решения этой проблемы».
Большая часть исследований проводилась в Институте Крика с привлечением его научных подразделений, а также команд из Института Гулбенкяна и Университета Лаваля в Канаде.