Учёные открыли ранее неизвестный способ разрушения белков в клетках
Короткоживущие белки контролируют экспрессию генов в клетках, выполняя множество жизненно важных задач: от помощи в формировании связей в мозге до обеспечения иммунной защиты. Эти белки синтезируются в ядре и быстро разрушаются после выполнения своей функции.
Несмотря на их важность, процесс, с помощью которого эти белки расщепляются и удаляются из клеток, когда они больше не нужны, десятилетиями ускользал от учёных — до настоящего момента.
В междисциплинарном сотрудничестве исследователи из Гарвардской медицинской школы идентифицировали белок миднолин, который играет ключевую роль в деградации многих короткоживущих ядерных белков. Исследование показывает, что миднолин делает это, напрямую захватывая белки и направляя их в систему клеточной утилизации — протеасому, где они разрушаются.
Результаты опубликованы 24 августа в журнале Science.
Разгадка молекулярной тайны
Хорошо известно, что клетки могут разрушать белки, помечая их небольшим белком убиквитином. Однако иногда протеасома разрушает белки без помощи меток убиквитина, что указывало на существование альтернативного, убиквитин-независимого механизма.
Особый интерес представляют стимул-индуцируемые факторы транскрипции — белки, которые быстро синтезируются в ответ на клеточные стимулы, перемещаются в ядро для включения генов, а затем быстро разрушаются. Их механизм деградации оставался неясным.
От двух белков к сотням
Команда начала исследование с двух хорошо изученных факторов транскрипции: Fos (участвует в процессах обучения и памяти) и EGR1 (вовлечён в деление и выживание клеток).
С помощью сложных белковых и генетических анализов исследователи определили, что миднолин помогает разрушать оба этих фактора. Дальнейшие эксперименты показали, что миднолин может быть задействован в деградации сотен других факторов транскрипции в ядре.
Как работает механизм?
Используя инструмент машинного обучения AlphaFold для предсказания структуры белков и результаты лабораторных экспериментов, команда выяснила детали механизма.
Было установлено, что миднолин содержит «захватывающий домен» (Catch domain) — область белка, которая захватывает другие белки и направляет их прямо в протеасому для разрушения. Этот домен состоит из двух отдельных регионов, соединённых аминокислотами, что позволяет ему захватывать относительно неструктурированные участки различных белков.
Среди мишеней миднолина — такие важные белки, как:
- Fos, который активирует гены, отвечающие за пластичность нейронов мозга.
- IRF4, который поддерживает иммунную систему, обеспечивая образование функциональных B- и T-клеток.
Перспективы для медицины
Открытие имеет значительный трансляционный потенциал. Понимание этого пути может позволить учёным контролировать уровни факторов транскрипции, модулируя экспрессию генов и связанные с ней процессы в организме.
Нарушение регуляции деградации белков лежит в основе многих заболеваний, включая неврологические, психические расстройства и некоторые виды рака (например, множественную миелому, где раковые клетки зависят от белка IRF4).
Исследователи планируют:
- Провести структурные исследования для детального понимания механизма захвата белков.
- Создать мышей, лишённых миднолина, чтобы изучить его роль в развитии и функциях клеток.
- Исследовать, как можно настроить специфичность механизма для прицельной деградации белков, связанных с заболеваниями.