Выявлено множество пар белков, совместно регулирующих активность генов

Транскрипционные факторы (ТФ) включают или выключают определённые гены, связываясь с конкретными последовательностями нуклеотидов в геноме. Иногда это регулирование — командная работа: пары ТФ (димеры) объединяются для управления одним целевым геном.

Команда Шьяма Прабхакара из Института генома A*STAR в Сингапуре и Ежи Тюрина из Варшавского университета разработала вычислительную стратегию для масштабного картирования взаимодействий ТФ.

Исследователи исходили из нескольких базовых предположений:

  • Димеры должны быть достаточно компактными, с расстоянием между сайтами связывания менее 50 пар оснований.
  • Большинство димеров имеют предпочтительное расстояние между сайтами связывания.

Также учитывалась доступность ДНК: хроматин может быть слишком плотным, чтобы ТФ могли связаться. Учёные использовали карты хроматина, чтобы выделить «открытые» для связывания белка регионы. Это позволило оценить потенциальную тканеспецифическую активность димеров ТФ.

Метод и результаты

Алгоритм искал комбинации из 964 различных сайтов связывания ТФ в областях открытого хроматина в 41 типе человеческих клеток. Результаты предсказали 603 потенциальных димера, включая:

  • 19 из 25 пар, уже известных из экспериментов.
  • Множество ранее неизвестных комбинаций.

Эти предсказанные димеры связываются почти с полумиллионом различных сайтов в геноме, что намного превышает предыдущие оценки.

Ключевые выводы

  1. Димеры ТФ в человеческих клетках встречаются гораздо чаще, чем считалось (ранее их рассматривали как редкий случай).
  2. Данные подтвердили гипотезу Прабхакара: ТФ образуют довольно жёсткие комплексы с ДНК, где сайты связывания находятся на относительно фиксированном расстоянии друг от друга.
  3. Выявлено множество димеров с явной клеточно-специфичной активностью, включая комбинации, особенно активные в опухолевых клетках. Например, различные димеры, содержащие ТФ FOXA1, были значительно перепредставлены в клетках рака простаты.

В дальнейших экспериментах с коллегой Ральфом Яухом учёные планируют изучить клиническое значение этих находок.