Как архитектура ДНК направляет факторы транскрипции для определения клеточной идентичности

Новое исследование под руководством профессора Йосефа Буганима из Еврейского университета в Иерусалиме и доктора Абденура Суфи из Эдинбургского университета раскрывает, как факторы транскрипции (ТФ) — ключевые белки, регулирующие активность генов — ориентируются в структурах ДНК и хроматина, чтобы определять клеточную идентичность. Это открытие дает новое понимание того, как клетки устанавливают свои роли, и открывает пути для прогресса в регенеративной медицине и клеточной терапии.

Факторы транскрипции — это белки, которые связываются с определенными последовательностями ДНК, чтобы контролировать экспрессию генов, направляя клетки к становлению определенными типами (например, клетками кожи, мышц или плаценты). Хотя известно, что ТФ распознают последовательности ДНК, процесс, с помощью которого они находят свои точные мишени в обширном геноме, оставался неясным. Это исследование раскрывает механизмы «направленного поиска», при которых 3D-архитектура ДНК и хроматина (который упаковывает и организует генетический материал) действует как указатель, направляя ТФ к правильным генам.

Используя передовые технологии, исследователи изучили, как комбинации ТФ формируют различные клеточные идентичности, например, клеток эмбриона против клеток плаценты. Результаты показали, что факторы транскрипции динамически сотрудничают или конкурируют в зависимости от ландшафта хроматина, чтобы точно нацеливаться на гены, критически важные для определения типа клетки.

Значительным открытием стала роль топологии хроматина — складывания и образования петель ДНК внутри ядра. Было показано, что ТФ следуют паттернам ДНК и хроматиновым петлям как путям для поиска генов-мишеней или кластеризуются в ключевых узлах хроматина, плотно упакованных с мотивами ДНК. Были идентифицированы новые элементы ДНК, которые служат геномными указателями, направляющими ТФ к правильным генетическим переключателям, необходимым для активации генов, специфичных для типа клетки.

Исследование представляет новые модели «направленного поиска», демонстрируя, как пространственное расположение хроматина направляет разные ТФ к их соответствующим мишеням, предлагая более глубокое понимание того, как формируется и поддерживается клеточная идентичность.

Профессор Буганим заявил: «Раскрыв, как факторы транскрипции взаимодействуют с архитектурой хроматина, мы можем лучше понять регуляцию генов и клеточную идентичность. Эти знания открывают захватывающие возможности для регенеративной медицины, позволяя нам точно контролировать судьбу клеток и разрабатывать терапии для заболеваний, вызванных клеточной дисфункцией».

Результаты прокладывают путь к инновационным стратегиям манипулирования экспрессией генов с серьезными последствиями для регенеративной терапии и биологии развития.

Исследование под названием «Nucleosome fibre topology guides transcription factor binding to enhancers» опубликовано в журнале Nature и предоставляет мощную основу для изучения механизмов регуляции генов. Оно обещает значительный прогресс в понимании возрастных заболеваний, нарушений развития и продвижении области репрограммирования клеток.