Сигнальные белки играют ключевую роль в биологии туберкулеза

Исследование показало, что набор из 10 сигнальных белков в микробе, вызывающем туберкулез (TB), регулирует рост, развитие и поведение бактерии в гораздо большей степени, чем считалось ранее. Работу возглавили ученые из Медицинской школы UW и Детского исследовательского института Сиэтла.

ТБ остается смертельным заболеванием, ежегодно уносящим более 1,6 миллиона жизней. Существующие препараты сложны в применении: пациентам часто требуется принимать несколько таблеток в день в течение многих месяцев. Кроме того, растет угроза штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, которые практически неизлечимы. Разработка новых методов лечения становится все более важной.

Исследование, описывающее открытия, опубликовано в журнале Nature Microbiology. Ведущими авторами статьи стали аспирант Эндрю Франдо и постдок Вишант Борадия из лаборатории Кристофа Грунднера.

В исследовании ученые изучили группу сигнальных белков — киназ, которые регулируют поведение клетки. Киназы передают сигнал, присоединяя богатые энергией молекулы, называемые фосфатами, к другим белкам, регулируя их активность (процесс фосфосигналинга).

Долгое время считалось, что бактерии в основном используют один тип киназной системы (двухкомпонентную), в то время как эукариоты (растения, грибы, животные) — более сложную систему, состоящую из Ser/Thr протеинкиназ (STPKs), названных так из-за их предпочтения фосфорилировать аминокислоты серин и треонин.

Однако в последние годы данные геномного секвенирования свидетельствовали, что у бактерий много систем фосфосигналинга на основе STPK, напоминающих эукариотические. Преобладающая точка зрения все еще заключалась в том, что они играют второстепенную роль в биологии бактерий.

Чтобы это выяснить, Грунднер и его коллеги решили изучить STPK в бактерии Mycobacterium tuberculosis. Эти 11 белков закреплены во внешней мембране бактерии, где они могут служить сенсорами, обнаруживающими изменения в окружающей среде.

Для изучения роли этих киназ исследователи использовали масс-спектрометрию, чтобы определить, какие белки и в каких местах фосфорилируются каждой киназой. Результаты представляют собой фосфопротеом организма.

Они обнаружили, что влияние 11 STPK в Mycobacterium tuberculosis является повсеместным. Они фосфорилируют более 14 000 уникальных сайтов и вызывают модификации белков, затрагивающие более 80% белков в клетке. Это включает взаимодействие с белковым аппаратом, регулирующим около 30% генов бактерии.

"Мы узнали, что сигнальные системы, которые есть у TB — и, вероятно, у других бактерий — столь же сложны и взаимосвязаны, как и все, что мы видели у эукариот. Сигнальная способность этих STPK поразительна", — сказал Грунднер.

Исследователи TB теперь могут использовать этот анализ фосфопротеома бактерии, чтобы выяснить, как, например, бактерия способна выживать в хозяине, адаптироваться к иммунному ответу или противостоять антибиотикам.

"Если мы сможем идентифицировать киназу, которая в основном ответственна за это, то получим потенциальную мишень для лекарства", — отметил он.